沈陽藥科大學藥劑學微型包囊技術(shù)復習進程

第三節(jié)微型包囊(bāonánɡ)技術(shù)

第一頁，共70頁。一、概述(ɡàishù)微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊(microcapsule)。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成(xíngchéng)骨架型(matrixtype)的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem)應(yīng)用于臨床。第二頁，共70頁。(一)藥物(yàowù)微囊化的應(yīng)用特點

(1)掩蓋藥物的不良氣味及口味(2)提高藥物的穩(wěn)定性(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存(5)減少復方藥物的配伍變化(6)控制藥物釋放速率(7)使藥物濃集于靶區(qū)(8)將活細胞(xìbāo)、疫苗等生物活性物質(zhì)包囊不引起活性損失或變性第三頁，共70頁。(二)藥物(yàowù)微囊化的進展目前，藥物微囊化的商品還不多近年來臨床上應(yīng)用微囊化抗癌藥治療癌癥，如抗癌藥微囊經(jīng)人工(réngōng)化學栓塞提高了治療效果。應(yīng)用影細胞(ghostcell)或重組細胞(如紅細胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）[28]、酶和激素類藥物的微囊化[29]。在英國還出版了JournalofMicroencapsulation(季刊)，這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進作用。第四頁，共70頁。二、囊心物與囊材(一)囊心物微囊的囊心物(corematerial)即是被包囊的特定物質(zhì)，它可以是固體，也可以是液體，除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量(zhìliàng)而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。第五頁，共70頁。

(二)囊材

囊材(coatingmaterial)的一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性(tèxìng)。常用的囊材:

為天然(tiānrán)的,半合成或,合成的高分子材料第六頁，共70頁。1.天然(tiānrán)高分子材料(1)明膠：明膠是由18種氨基酸交聯(lián)形成(xíngchéng)的直鏈聚合物，明膠分酸法明膠(A型)和堿法明膠(B型)。A型明膠等電點為7~9，B型明膠穩(wěn)定而不易長菌，等電點為4.7~5.0。兩者的成囊性無明顯差別。第七頁，共70頁。(2)阿拉伯膠(ālābójiāo)：系由糖苷(tánggān)酸及阿拉伯膠的鉀、鈣、鎂鹽所組成。一般常與明膠等量配合使用，作囊材的用量為20~100g/L，亦可與白蛋白配合作復合材料。第八頁，共70頁。(3)海藻(hǎizǎo)酸鹽：系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機溶劑；不同Mav產(chǎn)品的粘度(zhāndù)有差異?？膳c甲殼素或聚賴氨酸合用作復合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。第九頁，共70頁。(4)殼聚糖：殼聚糖是由甲殼素脫乙?；笾频玫囊环N天然(tiānrán)聚陽離子型多糖，可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶脹成水凝膠。第十頁，共70頁。2.半合成(héchéng)高分子材料作囊材的半合成(héchéng)高分子材料多系纖維素衍生物，其特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大。第十一頁，共70頁。(1)羧甲基纖維素鹽：羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)常與明膠配合作復合囊材，一般分別配1~5g/LCMC-Na及30g/L明膠，再按體積比2:1混合(hùnhé)。CMC-Na遇水溶脹，體積可增大10倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性，不會發(fā)酵，也可以制成鋁鹽CMC-A1單獨作囊材。第十二頁，共70頁。(2)醋酸纖維(cùsuānxiānwéi)素酞酸酯：醋酸纖維素酞酸酯(cellacefate)俗名CAP，略有醋酸味，在二氧六環(huán)、丙酮中溶解，水、乙醇中不溶，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材時可單獨使用，用量一般在30g/L左右(zuǒyòu)，也可與明膠配合使用。第十三頁，共70頁。(3)乙基纖維素：乙基纖維素(EC)的化學穩(wěn)定性高，適用于多種藥物(yàowù)的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚，遇強酸易水解，故對強酸性藥物(yàowù)不適宜。用乙基纖維素為囊材時，可加入增塑劑改善其可塑性。第十四頁，共70頁。(4)甲基纖維素：甲基纖維素(MC)在水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，在無水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量為10~30g/L，亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合(pèihé)作復合囊材。第十五頁，共70頁。(5)羥丙甲纖維素：羥丙甲纖維素(HPMC)于冷水中能溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液(jiāotǐróngyè)，pH值4.0~8.0，無水乙醇、乙醚或丙酮中幾乎不溶。第十六頁，共70頁。3.合成(héchéng)高分子材料作囊材用的合成高分子材料，有生物(shēngwù)不降解的和生物(shēngwù)降解的兩類。生物(shēngwù)不降解、且不受pH影響的囊材有聚酰胺等。生物(shēngwù)不降解、但可在一定pH條件下溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂類等。近年來，生物(shēngwù)降解的材料得到廣泛的應(yīng)用，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、ε-己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯類等。第十七頁，共70頁。聚酯類是迄今研究(yánjiū)最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(1acticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的共聚物經(jīng)美國FDA批準，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。第十八頁，共70頁。三、藥物(yàowù)微囊化方法

物理(wùlǐ)化學法、物理(wùlǐ)機械法化學法三第十九頁，共70頁。(一)物理化學(wùlǐhuàxué)法

本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出(xīchū)，故又稱相分離法(phaseseparation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步相分離法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。第二十頁，共70頁。1單凝聚(níngjù)法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚(níngjù)劑，以降低高分子溶解度凝聚(níngjù)成囊的方法。第二十一頁，共70頁。相分離微囊化步驟示意圖

a囊心物分散在液體(yètǐ)介質(zhì)中b加囊材c囊材的沉積d囊材的固化第二十二頁，共70頁。(1)基本原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑(可以是強親水性電解質(zhì)硫酸鈉或硫酸銨的水溶液，或強親水性的非電解質(zhì)如乙醇或丙酮)，由于(yóuyú)明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成微囊。但這種凝聚是可逆的，一旦解除促進凝聚的條件(如加水稀釋)，就可發(fā)生解凝聚，使微囊很快消失。這種可逆性在制備過程中可反復利用，直到凝聚微囊形狀滿意為止(可用顯微鏡觀察)。最后再采取措施加以交聯(lián)，使之成為不凝結(jié)、不粘連、不可逆的球形微囊。第二十三頁，共70頁。(2)工藝流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)第二十四頁，共70頁。(3)成囊條件(tiáojiàn)①凝聚系統(tǒng)的組成：單凝聚法可以(kěyǐ)用三元相圖來尋找成囊系統(tǒng)產(chǎn)生凝聚的組成范圍。如明膠水硫酸鈉系統(tǒng)的單凝聚三元相圖(圖18-19)。第二十五頁，共70頁。明膠(mínɡjiāo)水硫酸鈉三元相圖第二十六頁，共70頁。②明膠溶液的濃度(nóngdù)與溫度：增加明膠的濃度(nóngdù)可加速膠凝，濃度(nóngdù)降低到一定程度就不能膠凝，同一濃度(nóngdù)時溫度愈低愈易膠凝，而高過某溫度則不能膠凝，濃度(nóngdù)愈高的可膠凝的溫度上限愈高。第二十七頁，共70頁。③藥物(yàowù)及凝聚相的性質(zhì)：單凝聚法在水性介質(zhì)中成囊，因此要求藥物在水中極微(jíwēi)溶解，但也不能很疏水。微囊化的難易取決于明膠同藥物的親和力，親和力強的易被微囊化。如果囊心物的藥物易溶于水或過分親水，只存在于水相而不能混懸于凝聚相中成囊。如藥物過分疏水，因凝聚相中含大量的水，藥物既不能混懸于水相中，又不能混懸于凝聚相中，也不能成囊，第二十八頁，共70頁。④凝聚囊的流動性及其與水相間(xiāngjiàn)的界面張力為了得到良好的球形微囊，凝聚囊應(yīng)有一定的流動性。如A型明膠制備微囊時，通常保持溶液的pH在3.2~3.8之間，才能得到好的球形，因為(yīnwèi)這時明膠分子中有較多的-NH3+離子，可吸附較多的水分子，降低凝聚囊與水間的界面張力，凝聚囊的流動性可得到改善，以利囊成球形。如pH在10~11不能成囊，因為(yīnwèi)接近等電點，有大量的粘稠塊狀物析出。而B型明膠則不調(diào)pH值也能成囊第二十九頁，共70頁。⑤交聯(lián)：欲得不可逆的微囊，必須加入交聯(lián)劑，同時還要求微囊的粘連愈少愈好。使用甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)。交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時間、介質(zhì)pH值等因素的影響(yǐngxiǎng)，交聯(lián)最佳pH范圍是8~9。交聯(lián)不足則微囊易粘連，交聯(lián)過度，所得明膠微囊脆性太大。第三十頁，共70頁。交聯(lián)反應(yīng)式第三十一頁，共70頁。若藥物不宜在堿性(jiǎnxìnɡ)環(huán)境，可改用戊二醛代替甲醛，在中性介質(zhì)使明膠交聯(lián)。戊二醛對明膠的作用可以通過形成Schiff堿的反應(yīng)，第三十二頁，共70頁。(4)影響(yǐngxiǎng)成囊的因素

①凝聚劑的種類和pH值：用電解質(zhì)作凝聚劑時，陰離子對膠凝起主要作用，強弱次序為枸櫞酸＞酒石酸＞硫酸＞醋酸＞氯化物＞硝酸(xiāosuān)＞溴化物＞碘化物，陽離子電荷數(shù)愈高的膠凝作用愈強。第三十三頁，共70頁。②藥物(yàowù)吸附明膠的量：當用單凝聚法制備活性炭、卡巴醌、磺胺嘧啶等幾種藥物的明膠微囊時，分別用乙醇、硫酸鈉等作凝聚劑。藥物多帶正電荷而具有一定ζ電位，加入明膠后，因吸附(xīfù)帶正電的明膠使藥物的ζ電位值增大。發(fā)現(xiàn)凡明膠ζ電位的增加值較大者(9~90mV)，均能制得明膠微囊：而ζ電位的增加值較小者(0~8mV)，往往就無法包裹成囊，只有當藥物為活性炭時才能包裹成囊。第三十四頁，共70頁。③增塑劑的影響(yǐngxiǎng)：為了使制得的明膠微囊具有良好的可塑性，不粘連、分散性好，常須加入增塑劑，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。在單凝聚法制備明膠微囊時加入增塑劑，可減少(jiǎnshǎo)微囊聚集、降低囊壁厚度，且加入的增塑劑量同釋藥tl/2之間呈負相關(guān)。第三十五頁，共70頁。2.復凝聚(níngjù)法(complexcoacervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定(yīdìng)條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。第三十六頁，共70頁。復凝聚(níngjù)法的工藝流程第三十七頁，共70頁。基本原理將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下(如pH4.0~4.5)使之帶正電，而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相(hùxiāng)吸引交聯(lián)形成正、負離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。第三十八頁，共70頁。明膠-阿拉伯膠用水稀釋(xīshì)的三元相圖第三十九頁，共70頁。3.溶劑(róngjì)非溶劑(róngjì)法(solventnonsolvent)是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材的溶劑／非溶劑的組合見表18-5。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合(hùnhé)溶解；如藥物是親水的，不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機溶劑即得微囊。第四十頁，共70頁。第四十一頁，共70頁。4.改變(gǎibiàn)溫度法(temperaturevariation)無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用(shǐyòng)聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB(平均分子量Mav＝3.8×l05)與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。第四十二頁，共70頁。5.液中干燥(gānzào)法(in-liquiddrying)從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備(zhìbèi)微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法。第四十三頁，共70頁。（二）物理(wùlǐ)機械法

1.噴霧干燥法(spraydrying)又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)(yètài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中，再將此混合物噴入惰性熱氣流使液滴收縮成球形，進而干燥，可得微囊。第四十四頁，共70頁。影響(yǐngxiǎng)因素包括混合液的粘度、均勻性、藥物及囊材的濃度、噴霧的速率(sùlǜ)、噴霧方法及干燥速率(sùlǜ)等。干燥速率(sùlǜ)由混合液濃度與進出口溫度決定。囊心物比例應(yīng)適宜，以能被囊膜包裹，通常囊膜多孔，故所得微囊產(chǎn)品堆密度較小。如囊心物為液態(tài)，通常載藥量不超過30%。第四十五頁，共70頁。2.噴霧凍凝法(spraycongealing)將囊心物分散于熔融(róngróng)的囊材中，再噴于冷氣流中凝聚而成囊的方法，稱為噴霧凍凝法。常用的囊材有蠟類、脂肪酸和脂肪醇等，它們均是在室溫為固體，而在較高溫度能熔融(róngróng)的囊材。第四十六頁，共70頁。3.空氣(kōngqì)懸浮法(airsuspension)亦稱流化床包衣法(fluidizedbedcoating)，系利用垂直強氣流使囊心物懸浮(xuánfú)在包衣室中，囊材溶液通過噴嘴射撒于囊心物表面，使囊心物懸浮(xuánfú)的熱氣流將溶劑揮干，囊心物表面便形成囊材薄膜而得微囊。第四十七頁，共70頁。4.多孔離心法(multiorificecentrifugalprocess)利用離心力使囊心物高速(ɡāosù)穿過囊材的液態(tài)膜，再進入固化浴固化制備微囊的方法稱為多孔離心法。第四十八頁，共70頁。

（三）化學法

利用在溶液中單體或高分子通過聚合反應(yīng)或縮合反應(yīng)，產(chǎn)生囊膜而制成微囊，這種微囊化的方法稱為化學法。本法的特點是不加凝聚劑，常先制成W/O型乳狀液，再利用化學反應(yīng)(huàxuéfǎnyìng)或用射線輻照交聯(lián)。主要分為界面縮聚法和輻射化學法兩種。第四十九頁，共70頁。1.界面縮聚法(interfacepolycondensation)亦稱界面聚合法。本法是在分散相（水相）與連續(xù)相（有機(yǒujī)相）的界面上發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)。第五十頁，共70頁。2.輻射(fúshè)化學法(chemicalradiation)利用60Co產(chǎn)生γ射線的能量，使聚合物（明膠或PVA）交聯(lián)固化，形成微囊。該法工藝簡單，但一般僅適用(shìyòng)于水溶性藥物，并需有輻射條件。第五十一頁，共70頁。工藝流程(ɡōnɡyìliúchénɡ)第五十二頁，共70頁。四、影響(yǐngxiǎng)微囊粒徑的因素1.囊心物的大小(dàxiǎo)2.囊材的用量3.制備方法4.制備溫度5.制備時的攪拌速率6.附加劑的濃度第五十三頁，共70頁。1.囊心物的大小(dàxiǎo)通常(tōngcháng)如要求微囊的粒徑約為l0μm時，囊心物粒徑應(yīng)達到l~2m；要求微囊的粒徑約為50m時，囊心物粒徑應(yīng)在6m以下。對不溶于水的液態(tài)藥物，用相分離法制備微囊時，可先乳化再微囊化，可得小的均勻微囊。第五十四頁，共70頁。2.囊材的用量一般藥物(yàowù)粒子愈小，其表面積愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。在囊心粒徑相同的條件下，囊材用量愈多微囊粒徑愈大。第五十五頁，共70頁。3.制備(zhìbèi)方法制備方法影響微囊的粒徑，相分離法制(fǎzhì)成微囊粒徑可小到2m，而用空氣懸浮法制(fǎzhì)成微囊粒徑一般大于35m。第五十六頁，共70頁。4.制備(zhìbèi)溫度一般溫度不同時制得的微囊的收率、大小(dàxiǎo)及其粒度分布均不同。例如單凝聚法制備明膠微囊，40℃、45℃、50℃、55℃和60℃時收率分別為74％、95％、68%、72％和58%，前三者粒徑大于5.5m的微囊分別占34.7％、33.0％和65.0％，后二者粒徑較小，小于2.0m的占大多數(shù)。第五十七頁，共70頁。5.制備(zhìbèi)時的攪拌速率在一定程度下高速攪拌，微囊粒徑小，低速攪拌粒徑大。但無限制地提高攪拌速率，微囊可能因碰撞合并而粒徑變大。此外(cǐwài)，攪拌速率又取決于工藝的需要。如明膠為囊材時，以相分離法制備微囊的攪拌速率不宜太高，所得微囊粒徑約為50~80m；高速攪拌產(chǎn)生大量氣泡會降低微囊的產(chǎn)量和質(zhì)量。第五十八頁，共70頁。6.附加(fùjiā)劑的濃度例如采用界面縮聚法且攪拌速率一致，但分別加入(jiārù)濃度為0.5％與5％的Span85，前者可得小于100m的微囊，而后者則得小于20m的微囊。第五十九頁，共70頁。五、滅菌和放置過程中影響(yǐngxiǎng)微囊形態(tài)的因素1.溫度的影響微囊經(jīng)過高溫滅菌處理，往往(wǎngwǎng)形態(tài)發(fā)生變化，如粘連、變形，囊膜也可能因溶蝕而變薄或破裂?？梢栽诩訜岷蟛煌瑫r間觀察。2.附加劑的影響微囊注射液中加不同附加劑可使囊膜具備不同的堅固穩(wěn)定性。第六十頁，共70頁。六、微囊中藥物(yàowù)的釋放

(一)微囊中藥物釋放的機制1.透過(tòuɡuò)囊壁擴散2.囊壁的溶解3.囊壁的消化降解第六十一頁，共70頁。1.透過(tòuɡuò)囊壁擴散藥物經(jīng)體液溶解再透過囊壁擴散。當囊壁較厚時，藥物的釋放可以分為4個階段：①初期的突釋(b