病例對照研究

病例對照研究

Case—ControlStudy王波研究實例

吸煙與肺癌的關(guān)系研究背景：20世紀(jì)前10年，在英國、德國和美國的男性人群中肺癌的發(fā)病率開始上升。英國的死亡登記報告顯示：從1922年到1947年的25年內(nèi)，肺癌的年死亡數(shù)從612例增加到9287例，幾乎翻了15倍。瑞士、丹麥、美國、加拿大、日本、土耳其等國也呈上升趨勢。根據(jù)過去50年人們生活中發(fā)生的較大的變化，提出來兩個主要的假設(shè)：（1）空氣污染：包括汽車尾氣、柏油馬路上的塵埃、工廠或燃煤的影響；（2）吸煙。1948—1954年間，Doll和Hill應(yīng)用病例對照研究方法研究了吸煙與肺癌的關(guān)系。1Doll和Hill對設(shè)計的總體要求病例組：診斷明確，有代表性對照組：與病例組要有可比性回顧調(diào)查兩組研究對象的吸煙情況，然后進(jìn)行統(tǒng)計分析，判斷吸煙與肺癌有無聯(lián)系。RichardDoll（1912-2005）：英國“煙草致癌發(fā)現(xiàn)者”和“流行病學(xué)之父”。英國醫(yī)學(xué)研究委員會副主任、主任，牛津大學(xué)醫(yī)學(xué)部校長、牛津Radcliffe醫(yī)院的皇家癌癥研究基金會顧問。暴露史病例組對照組合計吸煙6886501338不吸煙215980合計7097091418肺癌病例對照吸煙史的比較χ2=19.13，OR=3結(jié)果分析1吸煙習(xí)慣與肺癌的關(guān)系吸煙量與肺癌的關(guān)系分組每日平均吸煙支數(shù)0<55-14>15人數(shù)病例組233250364649對照組2755293274649OR8.1011.5217.93χ2=43.15結(jié)論：吸煙的人更容易得肺癌，吸煙量越大人得肺癌的機會越大。病例對照研究的典范開創(chuàng)了生活方式的研究領(lǐng)域開辟慢性病病因?qū)W研究的新天地Doll和Hill(1952)的吸煙與肺癌關(guān)系研究的學(xué)術(shù)意義一、概述（一）概念病例對照研究（case-controlstudy）是選擇研究疾病的一組病人（病例組）與一組無此病的對照（對照組），追朔兩組人既往暴露于某個（某些）因素的情況，比較兩組暴露比的差異，以判斷暴露因素與某病有無關(guān)聯(lián)。病例對照研究基本原理目標(biāo)人群發(fā)病時序研究時序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較暴露

指接觸過某種與疾病或健康有關(guān)的因素；指人具有某種對疾病或健康有決定意義的特征或處于某種狀態(tài)。如：性別、年齡、職業(yè)、血壓值、體液理化指標(biāo)等人體特征。病例與對照暴露史的比較

病例組的暴露比為a/(a+c)；對照組的暴露比為b/(b+d);

如a/(a+c)明顯高于b/(b+d)，則疾病與暴露因素可能有關(guān)。暴露史病例組對照組合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+da+b+c+d（二）特點是在疾病發(fā)生后進(jìn)行的。研究對象是按發(fā)病與否分為病例組與對照組。研究因素的暴露情況是通過研究對象的回憶獲得的。先確定病人，再追溯可能與疾病有關(guān)的因素，即由果到因。只能推斷暴露因素與疾病有無聯(lián)系，不能證實其因果關(guān)系。（三）用途探索疾病可疑的危險因素深入檢驗?zāi)硞€或某些病因假設(shè)評價防治措施的效果

選擇病例對照比較方法病例與對照的來源與選擇方法樣本大小估計確定調(diào)查因素種類調(diào)查表設(shè)計可能出現(xiàn)的偏倚及其避免或控制方法資料整理與分析方法所需經(jīng)費概算人員分工與需要協(xié)作單位制定研究計劃，主要考慮以下諸點：三、研究對象選擇基本原則：（1）代表性病例——病例總體對照——產(chǎn)生病例的總體（2）可比性兩組在主要人口學(xué)特征方面無明顯差異

（一）病例選擇

1.病例診斷可靠

①金標(biāo)準(zhǔn)

②國際、國內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)③如無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，組織有關(guān)專家另行制訂

冠心?。汗诿}造影何耀：冠心病危險因素(被動吸煙)的流行病學(xué)研究.第三屆國際心臟病預(yù)防大會：青年研究者獎現(xiàn)患病例優(yōu)點：在較小范圍或較短時間內(nèi)可得到足夠病例數(shù)缺點：（1）對暴露史回憶的可靠程度較差；（2）易摻入疾病遷延及存活的因素。一般來說，不提倡應(yīng)用死亡病例。因為死亡病例的暴露信息主要由其家屬提供，準(zhǔn)確性較差。預(yù)后因素研究中，可采用死亡病例作為研究對象。對那些主要靠親友提供資料的疾病（如兒童白血病的研究）也不排除應(yīng)用死亡病例，因為無論患兒是否存活均由父母或其他親人提供暴露史。對于發(fā)病率低且死亡率很高的疾病則不得不應(yīng)用死亡病例進(jìn)行調(diào)查，但在資料整理和分析時要充分考慮到可能的偏倚。死亡病例病例與對照的基本來源有兩個以醫(yī)院為基礎(chǔ)的（hospital-based）以人群為基礎(chǔ)的（population-based）（二）對照選擇

比病例的選擇更為費事和復(fù)雜,是研究結(jié)論可靠與否的關(guān)鍵1.選擇方法和來源:(1)研究的總體人群或抽樣人群中所有非病例

優(yōu)點：代表性好缺點：耗費人力物力，無應(yīng)答率高如：波士頓地區(qū)的膀胱癌病因研究1967.1.1-1968.6.30病例:111所醫(yī)院,666名(幾乎所有)對照:居民名冊:先按比例隨機抽取數(shù)千人,然后按病例的配對因素選擇對照后各選500人(配比)配比因素配比因素必須選擇那些明確能引起混雜作用的因子。年齡，性別，教育水平，社會地位是常見的混雜因素，常被用于配比。配比形式：1:1、1:2…1:M對照和病例的比例以不超過4為宜。病例對照配比比例與效率關(guān)系對照/病例凈增信息量(%)檢驗效率15012171.3381.5451.653在吸煙與肺癌的病例對照研究中,病例與對照的配比條件不應(yīng)包括:A.年齡B.性別C.職業(yè)D.住地及居住年限E.吸煙史四、樣本含量估計方法有三：查表法公式法累計法

有關(guān)參數(shù)（1）人群暴露者比例：病例組暴露率（P1）對照組暴露率（P0）（2）相對危險度RR（優(yōu)勢比OR）（3）值，第一類錯誤，即假陽性率（0.05,0.01）（4）把握度=1-，即第二類錯誤,亦即假陰性率。查表法

在OR為2.5，P0為0.5時有3個數(shù)字：96、72、60。

96是M=1時，病例與對照樣本數(shù)；72是M=2時，病例樣本數(shù)；60是M=3時，病例樣本數(shù)。例：為研究某地吸煙與口腔癌的關(guān)系，欲進(jìn)行病例對照研究。已知該地人群吸煙率（P0）為50％，OR為2.5，把握度為0.9，問需要多少病例與對照？（2）公式法Zα、Zβ：α、β的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差P0：對照組暴露率P1：病例組暴露率五、資料來源與收集方法（1）詢問包括面詢、函詢、電話詢問、自填問卷。（2）查閱記錄包括出生、疾病死亡、健康體檢記錄等。（3）測量包括測量各種指標(biāo)，如機體、環(huán)境的測量，區(qū)域、個體采樣器監(jiān)測、生物監(jiān)測，血清學(xué)、組織學(xué)分析等。（4）現(xiàn)場觀察根據(jù)研究需要，赴現(xiàn)場觀察，收集有關(guān)信息。調(diào)查表基本結(jié)構(gòu)封面信指導(dǎo)語：卷頭、卷中問題和答案：開放式、封閉式編碼和其他資料調(diào)查表設(shè)計要點問題設(shè)計的基本要求問題應(yīng)具體、明確，不能抽象、籠統(tǒng)問題盡量通俗易懂用詞要準(zhǔn)確，避免產(chǎn)生歧義問題要盡量簡短避免復(fù)合性或雙重含義問題避免傾向性和誘導(dǎo)性問題按問題的性質(zhì)和類別排列按問題的復(fù)雜程度或難易程度排列按問題的時間順序排列按被調(diào)查者興趣排列封閉式在前，開放式在后問題的排列問題的數(shù)目30分鐘內(nèi)完成填空式

你的年齡

歲；家里有

口人

是否式

你是學(xué)生嗎？是□否□多項式

你目前的婚姻狀況：A.未婚B.已婚C.離婚D.喪偶E.其他問題的形式矩陣式

很嚴(yán)重比較嚴(yán)重不太嚴(yán)重不嚴(yán)重不知道1.煙塵□□□□□2.污水□□□□□3.垃圾□□□□□表格式半封閉半開放式

你認(rèn)為吸煙對人體健康有害嗎?A.有害B.沒有害C.不知道如果你認(rèn)為有害,請舉例說明

。吸煙情況調(diào)查1你過去是否吸煙（若填否，請直接跳轉(zhuǎn)XXX）：（1）是（2）否2如果吸煙，現(xiàn)在每天吸多少.支3.你開始吸煙年齡

歲4.你戒過煙嗎？（1）否（2）是戒過

年5.你現(xiàn)在還吸煙嗎？（1）吸（2）不吸已戒

年……………調(diào)查因素要有明確的量的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查表常見問題調(diào)查用語的意思不明確，導(dǎo)致有不同的理解；問題設(shè)計過多，導(dǎo)致被調(diào)查者不愿合作；問題順序不合理（一開始就詢問較敏感的問題）；問題區(qū)間劃分有重疊；問題分類不充分；詢問的問題太復(fù)雜；誘導(dǎo)性提問。對調(diào)查員的要求：

①對調(diào)查表的使用要非常熟練和清楚②要有一定的文化修養(yǎng)，熱情靈活③要有良好的職業(yè)道德④嚴(yán)守調(diào)查秘密調(diào)查注意事項調(diào)查前要經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)與考核；調(diào)查員手冊（須知、調(diào)查技術(shù)與方法、填表說明等）；調(diào)查時不帶傾向性，要一視同仁。調(diào)查質(zhì)量的監(jiān)督與審查除培訓(xùn)調(diào)查員，尚可采用以下方法：①調(diào)查病例和對照同時進(jìn)行（穿插進(jìn)行）②從獲得的調(diào)查表中，抽取部分（約10%-20%）再重新調(diào)查并比較兩次結(jié)果的符合率③采用盲法調(diào)查誤差（error）（1）隨機誤差（抽樣誤差；randomerror）（2）系統(tǒng)誤差（systematicerror；偏倚；bias）六、偏倚及其控制

誤差種類調(diào)查過程誤差種類1.

確定調(diào)查對象系統(tǒng)誤差2.

樣本大小的估計隨機誤差3.

調(diào)查表設(shè)計系統(tǒng)誤差4.

調(diào)查員培訓(xùn)系統(tǒng)誤差5.

調(diào)查詢問方式系統(tǒng)誤差6.

應(yīng)答率系統(tǒng)誤差7.

資料整理計算機錄入隨機誤差（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

是研究者所得出的結(jié)果與真實的客觀結(jié)果之間的偏倚（bias），又稱偏性。偏倚是由于研究對象的選擇，資料收集的方法、方式不恰當(dāng)、不正確所造成。（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

入院率偏倚(AdmissionRateBias)：也稱Berkson

偏倚病人入院率不同（醫(yī)院、病人雙向選擇）造成不同疾病入院率不同的原因：醫(yī)院技術(shù)特長；患者疾病嚴(yán)重程度、經(jīng)濟(jì)狀況、就診方便程度等?？刂疲憾噌t(yī)院、多科室選擇對象選擇的研究對象不能代表總體（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

現(xiàn)患病例－新發(fā)病例偏倚（Prevalence-incidenceBias）：也稱Neyman偏倚。病例對照或現(xiàn)況研究中的的病例為現(xiàn)患典型病例，不包括死亡、病程短、輕型等病例。因此存活舊病例的信息可能只與存活有關(guān)，未必與發(fā)病有關(guān)，從而高估了暴露因素的作用；病例因疾病改變了生活習(xí)慣，從而低估了暴露因素的作用。例：Framingham心血管疾病研究：

隊列研究：高膽固醇者患冠心病OR=2.4（有顯著差異）

病例對照研究：高膽固醇者患冠心病OR=1.16(無顯著差異)原因:患冠心病者診斷后戒煙、體育鍛煉、注意飲食控制：盡量選擇新病例（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

1.選擇偏倚(selectionbias)

檢出征候偏倚（detectionsignalbias）：暴露偏倚某因素本與致病無關(guān)，但可引起所研究疾病的癥狀或體征，從而促使患者早就診，提高了早期病例檢出率，過高的估計了暴露程度。例：病例對照研究發(fā)現(xiàn)，服用雌激素與子宮內(nèi)膜癌發(fā)病有正關(guān)聯(lián)。原因：雌激素促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，導(dǎo)致出血，頻繁接受檢查，促使早期發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌患者。在從研究對象收取所需信息時產(chǎn)生的偏倚。其表現(xiàn)是使研究對象的某種特征被錯誤分類?；貞浧校╮ecallbias）：

由于研究對象不能準(zhǔn)確、完整地回憶以往發(fā)生的事情和經(jīng)歷時所產(chǎn)生的差異。

（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

原因：1.事件或因素頻率低，被遺忘2.事件久遠(yuǎn)3.對調(diào)查事件的關(guān)心程度和回憶的認(rèn)真程度例：孕婦接受X線照射：醫(yī)院記錄與回憶符合率73%流產(chǎn)史：前10年發(fā)生的，完整回憶率為82%；20年以前則為73%控制：選用新病例（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

報告偏倚（reportingbias；說謊偏倚）由于研究對象有意擴大或縮小某些信息造成的偏倚。例：縮小信息：性亂史；青少年吸煙史擴大偏倚：職業(yè)危害（為獲取福利）測量偏倚（detectionbias）對研究所需指標(biāo)進(jìn)行測量時產(chǎn)生的偏倚。原因：調(diào)查方法、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，儀器不準(zhǔn)；檢驗技術(shù)不熟；責(zé)任心不強。（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

控制：調(diào)查員培訓(xùn)，儀器標(biāo)化（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

2.信息偏倚(Informationbias)

錯分偏倚（misclassificationbias）疾病與對照錯分：低估OR調(diào)查因素錯分：OR升高或降低。既與研究疾病有關(guān)，又與研究因素有關(guān)的第三變量。年齡、性別是最常見的混雜因素。

性別

吸煙

肺癌（一）系統(tǒng)誤差（systematicerror）

3.混雜偏倚(confoundingbias)

特點:(1)是疾病的一個病因或與疾病密切相關(guān)。(2)與被研究因素的暴露率密切相關(guān)；(3)分布不均衡。控制：

采用配對法采用分層分析運用多元回歸（二）隨機誤差（randomerror）

亦稱抽樣誤差，是由于抽樣樣本變異性所致。它取決于樣本的大小與離散性。一般樣本量增加，隨機誤差減小。

隨機誤差是可以估計和測量的?；痉治霾襟E(1)均衡性檢驗(2)顯著性檢驗：2檢驗；(3)估計相對危險度，計算OR值；(4)估計OR值可信限，計算OR95％可信限；(5)劑量效應(yīng)關(guān)系分析。(6)單因素和多因素分析六、資料整理與分析腫瘤家族史病例組對照組合計有8458142無57196253合計1412543951.成組資料分析（1）資料整理成四格表形式腫瘤家族史與口腔癌的關(guān)系研究(2)計算2（3）相對危險度（RR）或優(yōu)勢比（OR）相對危險度（RR）人群中暴露于某因素者某病發(fā)病（或死亡）率與非暴露者發(fā)?。ɑ蛩劳觯┞手?，表示暴露者發(fā)生（或死于）某病的危險性或概率是非暴露者的多少倍。在病例對照研究中用優(yōu)勢比（oddsratio,OR）代替RR。OR（OddsRatio）：比值比、優(yōu)勢比、對角乘積反映暴露與疾病的聯(lián)系強度。說明暴露某因素者患病的危險性是未暴露者的若干倍。

在①樣本代表性較好，②研究疾病的發(fā)病率很低的條件下，a和b可以忽略不計，則：OR的95%可信區(qū)間為：意義：既往有腫瘤家族史患口腔癌的危險性是無家族史者的5倍。上例中：OR的95%可信區(qū)間（95%CI）：3.1～7.8OR>1：暴露因素的存在使疾病危險度增加，

正關(guān)聯(lián)，危險因素OR<1：暴露因素的存在使疾病危險度減少，負(fù)關(guān)聯(lián)，保護(hù)因素OR=1：無關(guān)聯(lián)。OR（RR）意義0-0.3高度有益0.4-0.5中度有益0.6-0.8低度有益1.2-1.6低度有害1.7-2.5中度有害>2.5高度有害“負(fù)關(guān)聯(lián)”，保護(hù)因素當(dāng)OR＝1時，無關(guān)聯(lián)“正關(guān)聯(lián)”，危險因素OR（RR）在暴露與疾病關(guān)聯(lián)強度上的意義病例對照研究資料歸納表分組暴露水平分級----合計01234病例a0a1a2a3a4----M1對照b0b1b2b3b4----M2合計N0N1N2N3N4T*ao與bo相當(dāng)于四格表中c與d。（4）劑量效應(yīng)關(guān)系吸煙與口腔癌的劑量效應(yīng)關(guān)系組別每天吸煙支數(shù)01~5~15~病例組2(c)33(a1)250(a2)364(a3)對照組27(d)55(b1)293(b2)274(b3)合計2988543638x2-8.3415.5626.19OR1.08.1011.5217.93趨勢x2=43.1，df=3，P<0.0012.配比資料分析配比病例對照資料歸納對照病例合計有暴露無暴露有暴露aba+b無暴露cdc+d合計a+cb+dN吸煙與口腔癌的關(guān)系對照病例合計吸煙不吸煙吸煙441357不吸煙38846計8221103病例對照研究的優(yōu)