中國藥典2015版中藥物穩(wěn)定性20160430

中國藥典2015版

-李笑

藥典歷史沿革

1.1953年版2.1963年版3.1977年版4.1985年版5.1990年版6.1995年版7.2000年版8.2005年版9.2010年版10.2015年版2015版執(zhí)行日期2015年12月1日2015版藥典簡介

一部：藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等。

新增1082個、修訂517個、共計2598個。二部：化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品及放射性藥品等。

新增492個、修訂415個、不收載28種、共計2603個。三部：生物制品，新增13個、修訂105個、不收載6種、共計137個。2015版藥典簡介

四部：1.制劑通則、檢驗方法、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、試劑試液和指導(dǎo)原則。制劑通則38個、檢驗方法240個、指導(dǎo)原則30個、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和試液試藥相關(guān)通則9個、共計317個。2.藥用輔料新增137個、修訂97個、不收載2種、共計270個。

原料藥物的穩(wěn)定性

藥典通則9001一、概述

藥物的穩(wěn)定性：原料藥保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究的目的：考察原料藥、中間產(chǎn)品的性質(zhì)在不同環(huán)境條件（溫度、濕度、光線等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。二、藥物穩(wěn)定性研究分類

（一）影響因素試驗Affectfactortest

又名挑戰(zhàn)性試驗貯存條件（二）加速試驗Acceleratestabilitytest（三）長期試驗Longtermstabilitytest

影響因素試驗的作用（1）了解藥物固有的穩(wěn)定性；（2）選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件；（3）為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)；（4）了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)。影響因素試驗樣品的準(zhǔn)備

置適宜的容器中（稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5MM的薄層，疏松原料藥攤成≤10MM的薄層；

影響因素試驗的類別：高溫、高濕、光照；1.高溫試驗：60℃10天；第5、10天樣；發(fā)生顯著性變化：40℃進(jìn)行試驗；若60℃無顯著變化，則不用進(jìn)行40℃試驗。2.高濕試驗：恒濕密閉容器；

25℃、RH90%±5%、放置10天，第5天、10天取樣；需進(jìn)行吸濕增重試驗；吸濕增重5%以上：25℃、RH75%±5%；恒濕條件：NaCL飽和溶液RH75%\KNO３飽和溶液RH92%3.光照試驗：照度4500Lx±500Lx、放置10天，第5天、10天取樣。

特別要注意樣品外觀的變化?。?！二、藥物穩(wěn)定性研究分類

（一）影響因素試驗Affectfactortest

又名挑戰(zhàn)性試驗貯存條件（二）加速試驗Acceleratestabilitytest（三）長期試驗Longtermstabilitytest

（二）加速試驗在超常條件下進(jìn)行的，目的是通過加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來考察藥品的穩(wěn)定性，對藥品在運(yùn)輸、保存過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測樣品在規(guī)定的貯存條件下長時間內(nèi)的穩(wěn)定性。（二）加速試驗條件：40℃±2℃、RH75%±5%；時間：6個月；0、1、2、3、6個月末取樣檢測；如在6個月內(nèi)試驗不符合要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在30℃±2℃、RH75%±5%同法進(jìn)行6個月試驗。（二）加速試驗的時間表ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會，是由歐盟，美國，日本的政府藥品管理部門和藥品研發(fā)生產(chǎn)部門共同發(fā)起的。ICHQ1A~F是關(guān)于穩(wěn)定性的所有技術(shù)和要求加速試驗研究ICH0、3、6月Ch.p0、1、2、3、6月USA0、2、4、6月Japan0、1.5、3、6月（二）加速試驗對溫度敏感的藥物（需在冰箱2-8℃冷藏保存）的加速試驗可在25℃±2℃、RH60%±5%的條件進(jìn)行試驗；需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗。二、藥物穩(wěn)定性研究分類

（一）影響因素試驗Affectfactortest

又名挑戰(zhàn)性試驗貯存條件（二）加速試驗Acceleratestabilitytest（三）長期試驗Longtermstabilitytest

（三）長期試驗長期試驗是在接近上市藥品規(guī)定實際貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過程中的穩(wěn)定性，更能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。（三）長期試驗條件：25℃±2℃、RH60%±5%（也可在常溫條件下）；取樣時間：0、3、6、9、12、18、24、36、48、60.第一年每3個月末一次，第二年6個月末一次，以后每年末一次；對溫度敏感藥物在5℃±3℃；溫濕度的確定國際氣候帶（ICH）：

基于這種分類，表明大約有90%的全球藥品市場位于溫帶或亞熱帶氣候，在ICH指南指導(dǎo)原則Q1中的氣候Ⅰ、Ⅱ，已經(jīng)作為標(biāo)準(zhǔn)貯存條件。氣候帶溫度℃相對濕度%Ⅰ溫帶2145英國、北歐、加拿大、俄羅斯等Ⅱ亞熱帶2560美國、日本、西歐等Ⅲ熱帶（干熱）3035伊朗、伊拉克、蘇丹等ⅣA熱帶3065巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓等ⅣB3075三、藥物穩(wěn)定性研究涉及的要素

（一）樣品的批次和規(guī)模影響因素試驗采用1原料藥進(jìn)行；若試驗結(jié)果不明確應(yīng)加試2個批號的產(chǎn)品；加速試驗、長期試驗采用3批中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。

（一）樣品的批次和規(guī)模原料藥：合成路線、方法、步驟與生產(chǎn)規(guī)模一致，應(yīng)能滿足其穩(wěn)定性試驗所要求的用量。批量應(yīng)達(dá)到中試規(guī)模的要求。

（二）、對樣品包裝的要求1.影響因素試驗時是否帶包裝應(yīng)基于試驗的目的，一般先采用不帶包裝進(jìn)行試驗。

2.加速試驗和長期試驗中的包裝應(yīng)與擬上市包裝一致；

原料藥采用模擬小包裝，所用材料應(yīng)與大包裝一致

（三）、考察時間點的設(shè)置：加速。。。。。長期。。。。。對環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時間點。（四）、考察項目的設(shè)置：根據(jù)產(chǎn)品特點和質(zhì)控要求，選取能靈敏反應(yīng)穩(wěn)定性變化趨勢的考察項目。包括物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等；

選擇在藥品保存期間易于變化、可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項目；試驗結(jié)果的判斷穩(wěn)定性研究中如果發(fā)生顯著變化，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗。顯著變化1.性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度、晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；2.含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；3.有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；4.結(jié)晶水發(fā)生變化；（五）對分析方法的要求：依據(jù)已上市產(chǎn)品的信息及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過充分驗證；專屬性、準(zhǔn)確性、精密度、靈敏度。穩(wěn)定性試驗的一般程序試驗前準(zhǔn)備（選批、文件、條件、檢測項目設(shè)置等）放入（包裝、標(biāo)簽、記錄等）日常監(jiān)控（日常登記、儀器異常登記）樣品提取,記錄的填寫中間各次的數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)的評估（包裝，貯存，運(yùn)輸有效期等）穩(wěn)定性期間設(shè)備（恒溫恒濕箱）故障如何處理？1.緊急通知相應(yīng)人員或供應(yīng)商進(jìn)行處理，記錄故障現(xiàn)象。2.貯存的樣品按以下方式處理1）啟動備用設(shè)備2）啟動其他應(yīng)急措施

委托有資質(zhì)的第三方負(fù)責(zé)樣品的貯存。但需要有委托合同。

降低貯存條件

相應(yīng)的貯存時限可相應(yīng)延長，并記錄，并更新穩(wěn)定性計劃降低貯存條件1.40℃/75%RH條件下的樣品可以逐步地轉(zhuǎn)移至30℃/75%RH，30℃/65%RH，30℃自然環(huán)境濕度，25℃/60%RH，25℃自然環(huán)境濕度2.30℃/65%RH條件下的樣品可以逐步地轉(zhuǎn)移至30℃自然環(huán)境濕度，25℃/60%RH，25℃自然環(huán)境濕度3.

25℃/60%RH條件下的樣品可以轉(zhuǎn)移至25℃自然環(huán)境濕度4.30℃/75%RH