仿制藥研發(fā)趨勢及中美仿制藥申報(bào)注冊要求對比-2011-1-15課件

仿制藥研發(fā)趨勢及中美仿制藥申報(bào)注冊要求對比副總裁兼首席技術(shù)官1仿制藥定義SFDA：仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。US

FDA：Agenericdrugisidentical

--

orbioequivalent

--

toabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse.2仿制藥與新藥3新藥研發(fā)過程5新藥：高風(fēng)險(xiǎn)高投入高回報(bào)6SpecialToxstudies:photosafety,localtolerance,impurity/metabolitetestingFIH,Ph1Phase2Phase3NDAChronictoxicologyCompletionofgenetictoxbatteryCarciSXprotocols(ifneeded)ReproToxStudies(Segs1,2,(3))ADMEPharmacologySafetyPharmacologyAcuteToxicologySubchronicToxicologyGeneticToxicologyADMECarcinogenicityStudies(Seg3reprotox)IntegrationofallstudiesUSFDAPreclinicalRequirements7研發(fā)費(fèi)用增加與獲批新藥不成比例9

FDA批準(zhǔn)新藥（平均20個(gè)/年）2007年全球十大醫(yī)藥企業(yè)（壟斷，只有少數(shù)掙錢）2007年全球十大生物制藥企業(yè)2007年全球十大生物醫(yī)藥治療領(lǐng)域

大藥企市值下降(新的不出，舊的將過期)新藥生命周期17研發(fā)成本比較18Why

Generic？19安全性、有效性、質(zhì)量：仿制藥==原研藥政府支持：合理利用資源藥廠興趣：市場利益驅(qū)使消費(fèi)者需求：節(jié)省開支仿制藥上市大大降低藥價(jià)21美國仿制藥市場（價(jià)格）22美國仿制藥市場（市場）23美國仿制藥市場25美國仿制藥市場26仿制藥研發(fā)趨勢品種：市場前景，專利保護(hù)，技術(shù)難度時(shí)間：Bethefirst!18個(gè)月專賣權(quán)規(guī)模：多品種，規(guī)模化29FDA仿制藥法規(guī)301984年美國頒布《藥品價(jià)格競爭和專利期恢復(fù)法》（DrugPrice

CompetitionandPatentTermRestorationAct),通常被稱為“Hatch-Waxman修正案”（Hatch-WaxmanAmendments）。該修正案規(guī)定了仿制藥的批準(zhǔn)過程,被視為現(xiàn)代仿制藥工業(yè)的里程碑。保證品牌藥（brandnamedrug）生產(chǎn)廠家得到切實(shí)可行的市場保護(hù)，以鼓勵(lì)他們開發(fā)有價(jià)值的新藥。一旦這些藥的法定專利保護(hù)期和市場專賣期屆滿，其仿制品（generic

versions）能迅速上市，消費(fèi)者能從中受益。FDA仿制藥法規(guī)31“Hatch-Waxman修正案”是對《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C

Act）的修訂，設(shè)立了第505（j）節(jié)。第505（j）節(jié)建立了簡化新藥申請（ANDA）的批準(zhǔn)程序，即仿制藥無需提交完整的新藥申請，參考以前批準(zhǔn)的NDA，并依靠FDA對該藥品的安全性和有效性的資料，就可獲得批準(zhǔn)。專利保護(hù)期延長32“第一個(gè)”仿制藥33Hatch-Waxman修正案中Roche-Bolar條款允許仿制藥商在專利藥到期前提出申請。即一旦藥品的專利到期，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的同類仿制藥商就可以立即上市。“第一個(gè)”仿制申請者擁有180天的市場專賣權(quán)（marketexclusivity）作為鼓勵(lì)。即從仿制藥開始商業(yè)上市（commercialmarketing）之日起或者從法院判決認(rèn)定該專利無效、不可實(shí)施（unenforceable）或不被侵權(quán)之日起，無論何者為先，有資格擁有180天的市場專營權(quán)。許多仿制藥商不再僅僅滿足于等到專利到期前才開始申報(bào)。他們瞄準(zhǔn)一些還有數(shù)年才到期的重量級藥物，包括抗抑郁藥Lexapro、抗精神病藥奧氮平(Zyprexa)等，試圖推出“第一個(gè)”仿制藥。FDA仿制藥要求34Sameactiveingredient(s)(Pharmaceuticalequivalent)SamerouteofadministrationSamedosageformSamestrengthSameconditionsofuseComparedtoreferencelisteddrug(RLD)–(brandnameproduct-listedin"OrangeBook",)FDA仿制藥相關(guān)定義35PharmaceuticalEquivalence Sameactivedrugingredient;samestrength;samedosageformandrouteofadministration;comparablelabeling;meetscompendialor

otherapplicablestandardsofstrength,quality,purity,andidentity.Bioavailability Therateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyis

absorbedfromadrugproductandbecomesavailableatthesiteof

action.Bioequivalence Twopharmaceuticalequivalentdrugproductsarebioequivalentifafter

drugadministration,thebioavailabilities(rateandextentofdrug

availability)providesimilareffectswithrespecttoefficacyandsafety.FDA仿制藥相關(guān)定義36Bioequivalenceisestablishediftheinvivo

bioavailabilityofatestdrugproduct(usuallythe

genericproduct)doesnotdiffersignificantly(i.e.,

statisticallyinsignificant)intheproduct‘srateand

extentofdrugabsorptionfromthatofthereference

listeddrug(usuallythebrandnameproduct)when

administeredatthesamemolardoseoftheactive

moietyundersimilarexperimentalconditions,either

singledoseormultipledose.FDA仿制藥相關(guān)定義37TheRLDisthereferencedrugproductuponwhichan

applicantrelieswhenseekingapprovalofanabbreviated

newdrugapplication(ANDA).TheRLDisgenerallythebrand-namedrugthathasafull

newdrugapplication(NDA).FDAdesignatesasinglereferencelisteddrugasthe

standardtowhichallgenericversionsmustbeshowntobe

bioequivalent.FDAhopestoavoidpossiblesignificantvariationsamong

genericdrugsandtheirbrandnamecounterpart.Such

variationscouldresultifgenericdrugswerecomparedto

differentreferencelisteddrugs.FDA仿制藥指導(dǎo)38FDA仿制藥指導(dǎo)39FDA仿制藥指導(dǎo)40FDA仿制藥指導(dǎo)41FDA仿制藥指導(dǎo)4243BioequivalenceExample

6

12

18

24

30

36

42

48012345678Test/GenericReference/BrandT/R(%)80%125%44PossibleBEResults(90%CI)新藥與仿制藥申報(bào)要求45NewDrug GenericDrugNDA

Requirements ANDARequirementsChemistry 1.ChemistryManufacturing 2.ManufacturingControls 3.ControlsLabeling 4.LabelingTesting 5.TestingAnimalStudiesClinicalStudies 6.BioequivalenceBioavailability仿制藥要求THERAPEUTICEQUIVALENTSGenericdrugproductsareconsideredtobetherapeuticequivalents

onlyiftheymeetthefollowinggeneralcriteria:*Safeandeffective*Pharmaceuticalequivalents*Bioequivalent*Adequatelylabeled*ManufacturedincompliancewithCurrentGood

ManufacturingPractice(cGMP)regulations.Therapeuticequivalencecodes“A”=Substitutable“B”=Inequivalent,NOTSubstitutable46FDA仿制藥批準(zhǔn)數(shù)47FDA仿制藥申報(bào)數(shù)48FDA仿制藥申報(bào)數(shù)49FDA仿制藥申報(bào)數(shù)50FDA/GPhAFallTechnicalConference51

GDUFA“GDUFA”Generic

Drug

User

Fees?Only

CDER

program

not

supported

by

user

fees

Approx.

80%

of

RXs;

estimated

$10

billion

in

savings?Backlog

of

over

2000

Originals;

4000

Supplements?FDA

receives

~800

Originals,

~1600

DMFs

annually?Impacts

all

of

CDER–Review–Inspection–Petitions–Medical/clinical

consults–Post‐marketing

safetyGDUFA

Status?Second

attempt

to

negotiate;

first

in

2007?Public

meeting

held

in

3rdQuarter

2010?Expect

to

enter

negotiation

in

1st

Quarter

2011仿制藥批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)-

US

FDAcontainthesameactiveingredientsastheinnovatordrug

(inactiveingredientsmayvary)beidenticalinstrength,dosageform,androuteofadministrationhavethesameuseindicationsbebioequivalentmeetthesamebatchrequirementsforidentity,strength,purity,andqualitybemanufacturedunderthesamestrictstandardsofFDA'sgoodmanufacturingpracticeregulationsrequiredforinnovatorproducts53仿制藥申報(bào)程序5455SimplifiedApplication21CFR314.94DoNotProveSafeandEffectiveProveBioequivalenttotheReferenceListedDrug21CFRPart320Bioequivalencebasedon Cmax AUC(areaunderthetime-concentrationcurve)ANDA申報(bào)56NeedaReference“ListedDrug”21CFR314.92SameActiveIngredientsSameRouteofAdministrationSameDosageFormSameStrengthSameIndication/ConditionsforUseSomeChangesAllowed–SuitabilityPetition(Patentsgotomarketing,notapprovability)ANDA申報(bào)571984年的Hatch—Waxman法案提出了四種可能狀態(tài)聲明：1)：

專利尚未申請2)：

專利已經(jīng)過期3)：

專利將會(huì)過期4)：

專利無效或不存在侵權(quán)對于1）和2）兩種情形，只要其它部分符合條件，該ANDA可馬上被批準(zhǔn)。

對于3),ANDA可能在專利屆滿之日（patentexpirationdate）被批準(zhǔn)。對于4),法院決定是否侵犯專利。ANDA申報(bào)58IV：

專利無效或不存在侵權(quán)仿制藥申請者必須首先通知專利的所有者。而專利的所有者可以在收到該通知的45天內(nèi)提出專利侵權(quán)的訴訟。如原研藥廠家以第Ⅳ狀態(tài)聲明為基礎(chǔ)起訴仿制藥廠家，F(xiàn)DA則在3O個(gè)月內(nèi)不能批準(zhǔn)該藥，除非法庭在此之前判決原研藥專利無效或侵權(quán)不存在。如果在3O個(gè)月內(nèi)，法庭判定原研藥專利無效或侵權(quán)不存在，F(xiàn)DA可立即批準(zhǔn)仿制藥申請。如果在30個(gè)月內(nèi)，法庭判定原研藥專利有效而且侵權(quán)存在，F(xiàn)DA就必須等到該藥專利過期后才能批準(zhǔn)仿制藥申請ANDA申報(bào)59ANDA申報(bào)侵權(quán)訴訟GenericDrugReviewMuchthesameasnew,brandnamedrugreview8majorpartsGenericDrugReviewFDA-approvedgenericdrugsmusthavesameactiveingredient(s)samelabeledstrengthsamedosageformsameadministration

GenericDrugReviewThedrugcompanymustshowthegenericdrugis“bioequivalent”

tothebrand-namedrug.activeingredientworksinthesamewayactiveingredientworksinthesameamountoftime

GenericDrugReviewThegenericdrug’slabelingmustbebasicallythesameasthatoftheapprovedbrand-namedrug.GenericDrugReview4. Thedrugcompanymust:fullydocumentthegenericdrug’schemistry,manufacturingsteps,andqualitycontrolmeasuresdetaileachstepoftheprocessGenericDrugReview5. Therawmaterialsandthefinished productmustmeetUSPspecifications, ifthesehavebeenset. USP-UnitedStatesPharmacopeiaGenericDrugReviewThedrugcompanymust:showthatitsgenericdrugmaintainsstabilityaslabeledbeforeitcanbesoldcontinuetomonitordrug’sstabilityGenericDrugReviewThedrugcompanymust:complywithfederalregulationsforcurrentgoodmanufacturingpracticesgiveafulldescriptionofthefacilitiesitusestomanufacture,process,test,package,label,andcontrolthedrugGenericDrugReview8. Inspectionattheproposedmanufacturingsiteensuresthatthefirm:iscapableofmeetingcommitmentsoftheapplicationcanmanufacturetheproductconsistently69問卷式評審-FDA仿制藥評審模式問卷式評審模式（Question-based-Review，QbR）1)在于幫助仿制藥評審部門有效地評估制劑的關(guān)鍵屬性，有效控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床療效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的評審報(bào)告。2)幫助制藥企業(yè)了解仿制藥評審部門的評審標(biāo)準(zhǔn)和程序。3)指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā)，也有助于提高仿制藥開發(fā)的效率以及產(chǎn)品的質(zhì)量。70QBR:DrugSubstance71QBR:DrugProduct72QBR:DrugSubstance73QBR:DrugProduct74QBR:DrugProduct75QBR:ProcessDevelopmentReport76QBR:ProcessDevelopmentReport77QBR:ProcessDevelopmentReportQbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QualitybyDesignisascientificapproachwheresystematicstudyofproductdevelopmentisundertakenbaseduponpredefinedobjectiveswithemphasisonproductandprocessunderstandingandprocesscontrolbasedonsoundscienceandqualityriskmanagement78QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)早期的理念是“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”，后來過渡到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又發(fā)展到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)來達(dá)到的”。這就意味著藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。新的理念讓人們認(rèn)識到藥物質(zhì)量不能僅靠最后的測試來提高，而是來源于產(chǎn)品的精心設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程的合理控制，并在良好的cGMP條件下生產(chǎn)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是指一種以科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理作為基礎(chǔ)，通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，風(fēng)險(xiǎn)評估以及生產(chǎn)過程分析技術(shù)等來實(shí)現(xiàn)的系統(tǒng)性研發(fā)方法。該方法首先制定目標(biāo)，再來考慮產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解和控制，希望在產(chǎn)品設(shè)計(jì)，配方開發(fā)及生產(chǎn)過程中就考慮預(yù)期的質(zhì)量，因此需要了解配方及生產(chǎn)過程的變異如何影響產(chǎn)品，進(jìn)而確保產(chǎn)品質(zhì)量。整個(gè)流程，是先根據(jù)安全及療效來開始確定產(chǎn)品的質(zhì)量要求，進(jìn)而確定產(chǎn)品的配方及生產(chǎn)過程，然后分析影響質(zhì)量關(guān)鍵的物質(zhì)特性及生產(chǎn)過程參數(shù)，最后經(jīng)由控制這些物質(zhì)特性和生產(chǎn)過程參數(shù)達(dá)到控制質(zhì)量的目的。79QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)TheICHhasgeneratedthreeGuidancetoaddresstheQbDPharmaceuticalDevelopmentQ8(R2)(August2009)QualityRiskManagementQ9(November2005)PharmaceuticalQualitySystemQ10(June2008)80QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)81仿制藥審評主要問題常見“拒收”信件的缺陷有：非活性成分含量超過以前在批準(zhǔn)的相同用藥途徑的產(chǎn)品中使用的量；生物等效性研究不完整；穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)不完整；包裝不完整；申請文件的要素不正確。82中國仿制藥法規(guī)《藥品注冊管理辦法》（局令第28號） 2007年10月1日實(shí)施第十二條仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請；但是生物制品按照新藥申請的程序申報(bào)。第三十一條生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。第七十四條仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。83中國仿制藥法規(guī)《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第八十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心依據(jù)技術(shù)審評意見、樣品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報(bào)告和樣品檢驗(yàn)結(jié)果，形成綜合意見，連同相關(guān)資料報(bào)送國家食品藥品監(jiān)督管理局，國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)綜合意見，做出審批決定。符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號或者《藥物臨床試驗(yàn)批件》；不符合規(guī)定的，發(fā)給《審批意見通知件》，并說明理由。第八十二條申請人完成臨床試驗(yàn)后，應(yīng)當(dāng)向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心報(bào)送臨床試驗(yàn)資料。國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)意見，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號或者《審批意見通知件》。84中國仿制藥法規(guī)《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）第一百三十六條國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《中華人民共和國藥典》、藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)和其他藥品標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容包括質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法以及生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求。

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標(biāo)準(zhǔn)。

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)不得低于中國藥典的規(guī)定。第一百三十七條藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及其檢驗(yàn)方法的設(shè)定，應(yīng)當(dāng)符合中國藥典的基本要求、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)編寫原則。85中國是仿制藥大國86仿制藥注冊流程87中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求88本附件中的中藥是指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑。本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。一、注冊分類及說明（一）注冊分類

1.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。

2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

3.新的中藥材代用品。

4.藥材新的藥用部位及其制劑。

5.未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。

6.未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

7.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。

8.改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。

9.仿制藥。9.“仿制藥”是指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。（12）對于“注冊分類9”仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求89一、注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。

3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

申請注冊分類6的藥品，應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。無法按照國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時(shí)對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行增訂和/或修訂。生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求90第一部分治療用生物制品一、注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人的、動(dòng)物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。

15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。

11.對注冊分類7、10和15的生物制品，應(yīng)首先從比較研究角度分析評價(jià)其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生物學(xué)活性（必要時(shí)包括藥代動(dòng)力學(xué)特征）與已上市銷售制品的一致性。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)研究，長期毒性試驗(yàn)的期限可僅為一個(gè)月；主要藥效學(xué)方面可僅提供1－2項(xiàng)主要?jiǎng)游锼幮W(xué)試驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測來綜合考慮。注冊申請人若能充分確證其與已上市制品的一致性，也可提出理由申請減免相應(yīng)的藥理毒理研究。生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求91第二部分預(yù)防用生物制品

一、注冊分類

1.未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。

2.DNA疫苗。

3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

5.采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

6.已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。

7.采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

8.與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。

9.更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

11.改變給藥途徑的疫苗。

12.改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14.擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗?；?類申報(bào)資料要求92一綜述資料：1、藥品名稱2、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿二藥學(xué)研究資料：7、藥學(xué)研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，12、樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化藥6類申報(bào)資料要求93三藥理毒理研究資料：16、藥理毒理研究資料綜述21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注冊分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）四臨床研究資料：28、國內(nèi)外相關(guān)的臨床研究資料綜述29、臨床研究計(jì)劃及研究方案30、臨床研究者手冊31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32、臨床研究報(bào)告注：其中，29～32項(xiàng)，對于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，一般為18至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對。原料藥一般不用進(jìn)行臨床試驗(yàn)。新藥與仿制藥安全、有效、質(zhì)量可控安全：臨床前毒理，臨床有效：臨床前藥理，臨床質(zhì)量可控：CMC94SFDAReview/ApprovalProcessChenXiaoyuan,CDE,SFDA,200895SFDA/CDEWorkloadDongLuandWenlongHuang,OverviewofdrugevaluationsysteminChina,201096NewDrugApplication:FDAvs.SFDA97DaleChenoweth,DDT.Volume10,Number17,September2005SFDAProgress:ReviewTimelineApplicationTypeTimeline(Day)NewDrugClinicalTrial90NewDrugManufacture150ChangeofFormulation160GenericDrug160Supplement40ImportRe-registration8098美國FDA與中國藥監(jiān)局USFDAHistory:100yearBudget:$3.2billion(2010)Employees:asofOct.1,2009CBER946CDER2,889Total11,516Applicationapprovals: IND:2577(2009) investigational,treatment, exploratory NDA:131 505(b)(1);505(b)(2)

ANDA:599 505(j)ChineseSFDAHistory:8years(SDA)Budget:RMB707M(2010)Employees:asofDec.31,2009 CDE120 Total47,472Applicationapprovals:

NewDrugs: CTA:298;NDA:164

GenericDrug: CTA:196;ANDA:1623 ImportDrug: CTA:320;NDA:489 Supplement: SFDA:2492;PFDA:853799相關(guān)指導(dǎo)原則USFDAAdvertising3(6draft)Chemistry31(draft12)ClinicalMedical47(draft29)ClinicalPharmacology8(draft4)CombinationProducts1(drat2)CurrentGMP/Compliance29(draft12)DrugSafety2(draft2)ElectronicSubmissions7(draft7)GenericDrug17(draft3)GoodReviewPractices3Pharmacology/Toxicology14(draft6)ICH–Efficacy22(6)ICH-JointSafety/Efficacy10(2)ICH-Quality33(9)ICH-Safety15(3)ChineseSFDAChemicaldrugs:32TCM/Naturaldrugs:14Biolog