第二章藥效學(xué)

第二章

藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

目的要求1、掌握藥物的治療作用和不良反應(yīng)；2、掌握藥物的量效關(guān)系；3、了解藥物的作用機(jī)制及受體理論；第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律藥物作用的性質(zhì)和方式藥物作用的選擇性和兩重性一、藥物作用的性質(zhì)和方式興奮抑制化療補(bǔ)充（一）藥物作用的性質(zhì)1、興奮作用（excitation)功能提高——興奮功能正常功能降低咖啡因2、抑制作用(inhibition)功能降低——抑制功能正常功能亢進(jìn)安定3、補(bǔ)充治療：葉酸機(jī)體缺乏了一些東西，使器官功能異常，例：貧血——缺鐵或葉酸——+

補(bǔ)充硫酸亞鐵4、化療用化學(xué)藥物抑制殺滅病原體（細(xì)菌、真菌）寄生蟲腫瘤細(xì)胞抗生素抗腫瘤藥（二）藥物作用的方式局麻藥阿司匹林局部作用全身作用直接作用間接作用強(qiáng)心苷二、藥物作用的選擇性選擇性：組織器官對藥物的敏感性或親和力敏感性高，親和力高——選擇性高——針對性高——作用面窄敏感性低，親和力低——選擇性低——針對性低——作用面廣三、藥物作用的兩重性

兩重性：治療作用（效果）不良反應(yīng)；如阿托品：解痙——治療內(nèi)臟絞痛（治療作用）抑制腺體分泌——口干（不良反應(yīng)）

（一）治療作用：（1）對因治療：（2）對癥治療：消除病因大葉性肺炎——肺奈瑟菌感染——青霉素改善癥狀大葉性肺炎——高熱——對乙酰氨基酚符合用藥目的，達(dá)到防治疾病的作用副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)*停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)*特異質(zhì)反應(yīng)toxicreaction

劑量過大或體內(nèi)蓄積過多時(shí)產(chǎn)生的危害性反應(yīng)。

①較嚴(yán)重；②可預(yù)知；③應(yīng)避免。僅靠增加劑量或延長療程而增加療效受限。急性毒性反應(yīng)：循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)易受累。慢性毒性反應(yīng)：多累及肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等。尚包括三致(致癌、致畸、致突變)和生殖毒性。withdrawalreaction

突然停藥后，原有疾病加重。如長期服用可樂定、普萘洛爾后。allergicreaction

特點(diǎn)：①與劑量無關(guān)②與原有效應(yīng)無關(guān)③用藥理拮抗藥解救無效④反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。①發(fā)生于常用劑量;②由于藥物作用特異性不高，致使藥理效應(yīng)選擇性低;③一般不嚴(yán)重;④難以避免。sidereaction非治療目的的藥理效應(yīng)。residualeffect

停藥后、血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素后，腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)緩慢。idiosyncrasy

特點(diǎn)：①是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效

③反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例。（二）不良反應(yīng)由于藥物的治療作用所引起的不良后果

繼發(fā)性反應(yīng)：頭孢菌素——二重感染三致反應(yīng)：致畸、致癌、致突變沙利度胺——海豹嬰兒抗腫瘤藥、免疫抑制劑西德：6000－8000個(gè)；日本：1000個(gè)；麻醉藥品或精神藥品如嗎啡、大麻、可卡因、苯二氮卓類、巴比妥類、苯胺類藥物可直接興奮或抑制CNS，連續(xù)使用可產(chǎn)生身體依賴性或精神依賴性；依賴性生理（軀體）依賴性：成癮性嗎啡、鴉片、杜冷丁等阿片類制劑用藥時(shí)會(huì)使機(jī)體生理狀態(tài)發(fā)生變化停藥后機(jī)體會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的戒斷癥狀，如煩躁、流涎、流眼淚、出汗、呵欠等客觀要求連續(xù)用藥；精神依賴性：習(xí)慣性

欣快感——主觀了要求用藥——復(fù)吸

四、量效關(guān)系（一）概念：在一定的劑量范圍內(nèi)，藥物劑量與效應(yīng)成正比關(guān)系，稱為量效關(guān)系?！昧啃€來表示1、藥物劑量作用強(qiáng)度無效量最小有效量極量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范圍常用量劑量極量：藥典規(guī)定臨床上允許使用的最大治療量（烈性或有毒），小于最小中毒量2、效：藥物作用所產(chǎn)生的效應(yīng)量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)（1）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)①量反應(yīng)：可以用數(shù)量的分級、高低或多少來表示，稱為量反應(yīng)。如心率，血壓，尿量等值23:01江西中醫(yī)藥大學(xué)藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖左：藥量用常數(shù)劑量表示；右：藥量用對數(shù)劑量表示；E：效應(yīng)強(qiáng)度；E②質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)用有或無、陽性或陰性表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。（1）量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)（2）如死亡、睡眠、麻醉等。

23:01江西中醫(yī)藥大學(xué)頻數(shù)分布曲線累加量效曲線3.量效曲線中的幾個(gè)特定位點(diǎn)

（1）半數(shù)有效量：能夠引起量反應(yīng)中50%最大效應(yīng)（ED50、EC50）（2）半數(shù)致死量、半數(shù)中毒量：引起一半動(dòng)物死亡或中毒的劑量或濃度，LD50、TD50

質(zhì)反應(yīng)的量效曲線100%ElogC50%死亡曲線ED50LD50量效曲線3.治療指數(shù)（T.I

）：藥物作用安全性

TC50LD50

EC50ED50

T.I=或≥3治療指數(shù)越大，藥物越安全

安全范圍：用LD5與ED95值或LD1與ED99之間的距離。安全范圍較治療指數(shù)更可靠。23:01江西中醫(yī)藥大學(xué)表示藥物的安全性的兩個(gè)指標(biāo)治療指數(shù)(therapeuticindex，TI)：

藥物的LD50與ED50的比值。

效應(yīng)死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(TherapeuticIndex)兩個(gè)藥物的治療指數(shù)一樣，安全性相同？？

5.效能：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，稱效能(Emax)

增加藥物的劑量不再引起效應(yīng)的增加6.強(qiáng)度（效價(jià)）：指藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)(1/2Emax)時(shí)所要的劑量大小。劑量越小、濃度越低，強(qiáng)度或效價(jià)越大ypDy50-logC100xzpDzpDx

效能與效價(jià)區(qū)別

反映藥物與受體的親和力大小反映藥物的內(nèi)在活性

效能：效價(jià)：兩者之間不能等同第二節(jié)

藥物的作用機(jī)制藥物：——藥物化學(xué)機(jī)體：機(jī)體的一系列靶細(xì)胞功能或代謝的改變：23:01江西中醫(yī)藥大學(xué)藥物作用機(jī)制的種類

非特異性（理化）作用

◆參與/干擾細(xì)胞代謝

◆影響自體活性物質(zhì)◆影響酶的活性

◆影響離子通道

◆影響免疫機(jī)制◆受體途徑◆補(bǔ)充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：5-氟尿嘧啶麻黃堿促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等改變pH值改變滲透壓影響機(jī)體代謝影響神經(jīng)細(xì)胞膜螯合作用消毒防腐非受體途徑◆基因治療◆一、概念

1、受體：是大分子蛋白質(zhì)，能識(shí)別體內(nèi)或外來的化學(xué)物質(zhì)并與之結(jié)合，并通過中介的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)，觸發(fā)產(chǎn)生一系列生理或藥理反應(yīng)。二、特點(diǎn)

1、體內(nèi)存在著天然的配基（配體,ligand）；2、飽和性：3、可逆性：4、高親和力：1pmol-nmo時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)；

5、結(jié)構(gòu)的專一性：

6、立體的選擇性：

7、區(qū)域分布性：

8、特異性：

9、亞型：三、受體類型(Receptorclasses)1.細(xì)胞膜受體2.胞漿受體3.胞核受體膽堿受體、腎上腺素受體甲狀腺素受體皮質(zhì)激素受體、性激素受體三、受體類型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)2.Nuclearhormonereceptors3.G-protein-coupledreceptors4.Kinase-linkedreceptors含離子通道型受體（離子帶受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(核激素受體)(酪氨酸激酶偶聯(lián)活性受體)1.門控性離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與肽鏈，7個(gè)-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)G-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成

Gs：激活A(yù)CcAMPGi：抑制ACcAMP3.激酶偶聯(lián)受體

細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，激酶，如酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)4.核激素受體——調(diào)節(jié)基因受體配體

皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect四、第二信使

(SecondMessengers)通過膜上的信號(hào)系統(tǒng)，增加細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度而發(fā)揮作用細(xì)胞外信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)？1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP促濾泡素黃體生成素促甲狀腺素甲狀旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶五、受體的調(diào)節(jié)在病理或藥物的作用下受體的數(shù)目和親和力可發(fā)生變化，1、向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)：

2、同種調(diào)節(jié)：3、異種調(diào)節(jié)：1、向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)：

向上調(diào)節(jié)長期使用拮抗劑----突然停藥—敏感性增高—心得安；——受體的數(shù)目增加向下調(diào)節(jié)——受體的數(shù)目減少長期使用激動(dòng)劑——異丙腎上腺素治療哮喘——連續(xù)用藥后療效下降（耐受）；2、同種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，使自身的受體發(fā)生變化——同種調(diào)節(jié)。

如乙酰膽堿受體、胰島素受體；

3、異種調(diào)節(jié)：配體作用于其特異性受體，對另一種配體的受體產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

如γ-氨基丁酸受體可被苯二氮卓受體調(diào)節(jié)；

β腎上腺素受體可被甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素和性激素所調(diào)節(jié)。（一）占領(lǐng)學(xué)說：（三）速率學(xué)說：（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說

----（備用受體學(xué)說）（四）變構(gòu)學(xué)說和能動(dòng)學(xué)說六、受體理論：解釋藥物的作用、機(jī)制、以及藥物的構(gòu)效關(guān)系。1、受體只有與藥物結(jié)合時(shí)才能產(chǎn)生效應(yīng)；2、效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目與正比；3、全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。（一）占領(lǐng)學(xué)說：存在問題：1、完全激動(dòng)劑只需要少量就能發(fā)揮最大藥效；2、藥物的效應(yīng)與占領(lǐng)受體的數(shù)目不成比例；

藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，滿足兩個(gè)條件：1、親和力2、內(nèi)在活性（0≤α≤1）（二）修正的受體占領(lǐng)學(xué)說根據(jù)藥物的親和力和內(nèi)在活性，將藥物分為四種：（1）完全激動(dòng)劑（2）競爭性拮抗劑（3）部分激動(dòng)劑（4）非競爭性拮抗劑完全激動(dòng)藥

藥物與受體有較強(qiáng)的親和力，也有較強(qiáng)的內(nèi)在活性（α=1），不需要占領(lǐng)全部受體就能產(chǎn)生最大效應(yīng)如：異丙腎上腺素，2、競爭性拮抗劑：

1、藥物與受體有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性（α=0），2、本身不能引起效應(yīng)，3、能占據(jù)一定量的受體，產(chǎn)生拮抗激動(dòng)劑的作用。如：心得安；激動(dòng)藥＋遞增