心內(nèi)優(yōu)選強效他汀輕松降脂達

心內(nèi)優(yōu)選強效他汀輕松降脂達第一頁，共四十頁，2022年，8月28日目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國治療現(xiàn)狀國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇第二頁，共四十頁，2022年，8月28日WHO：全球CVD死亡率（2008年）HealthstatisticsandinformaticsDepartment,WorldHealthOrganization,Geneva,Switzerland.ReportinMay2011.1.CVD–30.5%

缺血性心臟病–12.8%

腦血管疾病–10.8%2.癌癥–13.33.呼吸系統(tǒng)疾病–7.4%4.消化系統(tǒng)疾病–3.9%5.糖尿病–2.2%

63.5%非傳染性疾?。∟CD）

傳染病27.5%

9%創(chuàng)傷第三頁，共四十頁，2022年，8月28日男性女性

缺血性卒中的基本情況 缺血性卒中的危險因子趨勢

CHD基本情況

CHD的危險因子趨勢 出血性卒中的基本情況 出血性卒中的危險因子趨勢

年份MoranA,GuD,ZhaoD,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2010May;3(3):243-52.未來中國的CVD發(fā)病率持續(xù)升高

中國35–84歲男性和女性的情況第四頁，共四十頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主要危險因素NarulaJ,etal.JAmCollCardiol.Mar12,2013;61(10):1041–1051.動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD）LDL-C或Lp(a)HDL-C

高血壓 糖尿病吸煙

年齡 性別CVD家族史第五頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL-C在ASCVD發(fā)展過程中起核心作用LDL-C粘附因子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C平滑肌細(xì)胞斑塊破裂血栓形成啟動動脈粥樣硬化粥樣斑塊形成粥樣斑塊破裂引發(fā)心腦血管 事件LDL-CCRP=C反應(yīng)蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇心肌梗死或其他 急性冠脈綜合征冠脈或其他血運 重建短暫性腦缺血發(fā) 作缺血性卒中外周動脈粥樣硬 化性疾?。喊?踝肱指數(shù)<0.90頸動脈斑塊狹窄 ≥50%冠狀動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化繼發(fā)于動脈粥樣硬 化的主動脈瘤第六頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL-C水平每升高30mg/dL，冠心病風(fēng)險增加30%CIRCS研究(n=8,131)ImanoH,etal.PrevMed.2011May;52(5):381-386.?CIRCS研究入組了8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或CHD病史的日本男性和女性，在1975年-1987年完成基線危險因素的監(jiān)測，隨訪至2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性第七頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL-C是ASCVD最重要的危險因素1-2

《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》1以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最重要的危險因素?！?014年NLA以患者為中心的血脂異常管理建議》2致動脈粥樣硬化性脂蛋白（LDL-C和non-HDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化的根本原因，是導(dǎo)致大多數(shù)臨床ASCVD重要的潛

在過程。1.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7.2.JacobsonTA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488第八頁，共四十頁，2022年，8月28日中國血脂異常患者他汀治療率低，僅為37%GaoF,etal.PLoSOne.2013Apr9;8(4):e47681.REALITY-CHINA調(diào)查（n=12,040）?一項全國性的回顧性分析，對12040例血脂異?；颊叩慕抵委煹挠盟幥闆r和達標(biāo)率進行分析，以了解當(dāng)前中國血脂異常患者的治療現(xiàn)狀。第九頁，共四十頁，2022年，8月28日WeiY,etal.IntJCardiol2015;182C:469-475.?一項橫斷面觀察性研究入組中國27個省市、122家醫(yī)院共計8965例服用他汀治療的CAD患者，其中33.3%患者診斷為糖尿病?；贓SC血脂異常管理指南及中國成人血脂異常預(yù)防治療指南脂質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，比較糖尿病與非糖尿病患者LDL-C、HDL-C、TG達標(biāo)率，其中合并/不合并糖尿病的極高?；颊呋颊呶催_到LDL-C<1.8mmol/L患者比率分別為71.9%和72.8%。DYSIS-China：中國極高危患者達標(biāo)情況堪憂

中國極高?；颊呙?0人中 就有7人LDL-C未達標(biāo)*

*根據(jù)2011年ESC/EAS血脂異常管理指南，極高?；颊週DL-C達標(biāo)值應(yīng)為<1.8mmol/L第十頁，共四十頁，2022年，8月28日小結(jié)?心血管疾病可造成嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)?LDL-C是公認(rèn)的ASCVD最關(guān)鍵的危險因素?中國患者的治療率低、達標(biāo)率低，亟待改善第十一頁，共四十頁，2022年，8月28日目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇第十二頁，共四十頁，2022年，8月28日事件率(%)ALLIANCE-rx20151050406080100120140160180200重要脂質(zhì)研究顯示：LDL-C降低和CHD風(fēng)險降低成線性量化關(guān)系

30

POSCH-con

254S-pbo

LIPID-pbo4S-Rx ALLIANC-pboHPS-pboWOSCOPS-pboAFCAPS-pboMEGA-pboWOSCOPS-rxMEGA-prv10-20ASCOT-pboCARDS-pboMIRACL-pbo

CARE-pboLIPID-rxPOSCJ-surgAFCAPS-rxSHARP-pbo ASCOT-rxJUPITER-pboJUPITER-Ros20CARDS-Atv10 SHARP-S20+ezPROVE-IT-Atv80HPS-rx

AtoZ-S20 AtoZ-S40-80MIRACL-Atv80

CARE-rx IDEAL-Sim20-40TNT-Atv.10 IDEAL--Atv80 PROVE--IT--Atv40TNT--Atv80二級預(yù)防一級預(yù)防

LDL-Cmg/dL(mmol/L)RaymondC,etal.CleveClinJMed.2014Jan;81(1):11-9.第十三頁，共四十頁，2022年，8月28日事件發(fā)生率,%平均LDL-C(mg/dl)IMPROVE-IT研究為強效降脂再添證據(jù)?IMPROVE-IT研究:4020001234567隨機化后的時間(年)HR0.936(0.887-依折麥布/辛伐他汀32.7% 2572例事件辛伐他汀34.7% 2742例事件0.988)P=0.016NNT=507年內(nèi)事件發(fā)生率NNT:為了預(yù)防1例不良事件而需要治療的患者數(shù)

一項隨機、對照研究,入組了18,144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內(nèi))、LDL-C50-125mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治療)的患者,隨機分組,對照組僅接受辛伐 他汀40mg治療,試驗組接受辛伐他汀+依折麥布治療,最少隨訪2.5年,目標(biāo)事件數(shù)5250例,主要評估依折麥布(非他汀類藥物)降低LDL-C能否降低心血管事件風(fēng)險.

主要復(fù)合終點:心血管死亡,非致死性MI,非致死性卒中,因UA再次住院和冠脈血運重建(隨機分組后≥30天)CannonCPetal,NEnglJMed2015;372:2387-2397100907060

105046072849640

3080QER812162436481隨機化后的時間(月)中位時間平均值69.5vs.53.7mg/dl依折麥布/辛伐他汀辛伐他汀LDL-C進一步降低17%第十四頁，共四十頁，2022年，8月28日事件發(fā)生率的等比例降幅(SE)LDL-C降幅(mmol/L)IMPROVE-IT研究再次證實降低LDL-C是減少事件發(fā)生的關(guān)鍵

50% 40% 30% 20% 10%0%

-10%CannonCP,etal.NEnglJMed.2015Jun18;372(25):2387-1.52.0IMPROVE-IT第十五頁，共四十頁，2022年，8月28日事件相對風(fēng)險下降（%）-28%-26%-35-40-30

0 -5-10-15-20-25主要血管事件性心梗冠脈重建缺血性卒中LDL-C降低與心血管終點事件降低顯著相關(guān)

LDL-C每降低1.0mmol/L的臨床獲益

冠脈死亡或非致死P<0.0001P<0.0001

-34%P<0.0001

-31%P=0.007CholesterolTreatmentTrialists'(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):1670–1681第十六頁，共四十頁，2022年，8月28日風(fēng)險降低百分比（%）長期降LDL-C治療帶來更大心血管獲益

對一項涉及58項隨機臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示：

?LDL-C水平每下降1mmol/L，缺血性心臟病事件風(fēng)險第1年下降11%，

第3~5年可下降達33%。-11%-24%-33%-36%

-35 -40MRLaw,NJWald,ARRudnicka.BMJ.2003;326:1423-15-20-25-30

0 -5-10第1年第2年第3-5年第6年以后第十七頁，共四十頁，2022年，8月28日2011年ESC/EAS血脂異常治療指南重要推薦,設(shè)立更積極的降LDL-C目標(biāo)

心確診的CVD陳舊性心梗冠脈血運重建

腦缺血性卒中

外周周圍動脈疾病

其它其它動脈血運重建術(shù)2型糖尿病1型糖尿病伴靶器官損害中-重度慢性腎臟疾病10年風(fēng)險評分≥10%

極高?；颊週DL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%

高危患者LDL-C<2.5mmol/L(100mg/dL)根據(jù)患者心血管風(fēng)險危險分層設(shè)立LDL-C目標(biāo)降LDL-C是首要血脂干預(yù)目標(biāo)

他汀是首選降脂藥物ReinerZ,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32:1769–1818擴大極高危人群更積極的降脂目標(biāo)堅持第十八頁，共四十頁，2022年，8月28日2013年ACC/AHA膽固醇治療指南,以LDL-C降幅定義他汀強度

ASCVD定義

心急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運重建

腦動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA

外周外周動脈粥樣硬化性疾病他汀強度的推薦高強度他汀:每日劑量平均約降低LDL-C≥50%中強度他汀:每日劑量平均約降低LDL-C30%~50%降LDL-C是首要血脂管理目標(biāo)他汀是首選降脂藥物以LDL-C降幅而非藥物劑量定義他汀強度堅持ASCVD作為整體治療理念被提出StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.第十九頁，共四十頁，2022年，8月28日1.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7.*：心血管極高危患者LDL-C目標(biāo)<1.8mmol/L和/或降幅≥50%中國專家共識推薦：ASCVD患者應(yīng)降低LDL-C達標(biāo)1850

ASCVD患者LDL-C目標(biāo)

LDL-C<1.8mmol/LLDL-C降幅

≥50%

或

2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議：應(yīng)用他汀類藥物將ASCVD患者的LDL-C控制于<1.8mmol/L（非HDL-C<2.6mmol/L ）若經(jīng)他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達到此目標(biāo)值，可將基線LDL-C水平降低50%作 為替代目標(biāo)。第二十頁，共四十頁，2022年，8月28日

強化降低LDL-C被一致推薦 他汀是首選降脂藥物 合適的LDL-C目標(biāo):LDL-C<1.8mmol/L 或降幅≥50%國內(nèi)外權(quán)威指南/共識:推薦方式雖有不同但核心理念一致1-5

對于動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD*）患者

指南／共識

2011年ESC/EAS血脂異常治療指南1

2013年ACC/AHA膽固醇治療指南2

2014年NLA血脂異常管理建議32014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議41.ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818;2.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.3.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.4.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7.第二十一頁，共四十頁，2022年，8月28日并非所有他汀都是高強度他汀

2013年ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病指南

推薦的他汀強度*僅來自一項RCT的證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量為40mg

高強度他汀

每日劑量平均約降低

LDL-C≥50%瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)*80mg

中強度他汀

每日劑量平均約降低

LDL-C30%~50%瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg阿托伐他汀10(20)mg1.2.3.StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidology.2014;8(5):473–488.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7第二十二頁，共四十頁，2022年，8月28日小結(jié)?降低LDL-C水平可顯著減少心血管事件發(fā)生率?長期降LDL-C治療可帶來更大的心血管獲益?中外指南一致推薦降LDL-C是血脂干預(yù)的首要靶點?ASCVD患者應(yīng)降低LDL-C<1.8mmol/L或降幅≥50%?他汀是指南一致推薦的首選降LDL-C藥物第二十三頁，共四十頁，2022年，8月28日目錄LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀國內(nèi)外權(quán)威指南血脂管理推薦強效他汀類藥物的合理選擇第二十四頁，共四十頁，2022年，8月28日來自大自然的禮物：他汀的誕生??1973年，AkiraEndo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白?。╟ompactin）1974年，Endo教授等在動物

實驗及人體中證實了 compactin的降膽固醇作用

“他汀之父” AkiraEndo教授Endo,A.NatMed.2008;14(10):1050-1052.第二十五頁，共四十頁，2022年，8月28日他汀降脂的作用機制StancuC,SimaA.JCellMolMed.2001Oct-Dec;5(4):378-87.乙酸肝臟抑制作用HMG-CoA 還原酶膽固醇膽汁酸

HMG-CoA還原 酶抑制劑LDL受體LDLVLDL

上調(diào)受體數(shù) 量及活性減少VLDL的合

成和釋放血液第二十六頁，共四十頁，2022年，8月28日強化降低LDL-C的需求促進了他汀的發(fā)展TobertJA.NatRevDrugDiscov.2003;2(7):517-26.瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀

1988年1987年 洛 伐 他 汀1989年1997年2003年1994年氟伐他汀第二十七頁，共四十頁，2022年，8月28日辛伐他汀↓LDL-C*38%親水性NO不依賴CYP450 3A4代謝NO1988年辛伐他汀——第一個“重量級”的他汀1.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.*20mg/d時的效應(yīng)1個部位與HMGCoA結(jié)合第二十八頁，共四十頁，2022年，8月28日普伐他汀↓LDL-C*38%親水性YES不依賴CYP450 3A4代謝YES1989年普伐他汀——藥代動力學(xué)特性明顯改善*40mg/d時的效應(yīng)1.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.第二十九頁，共四十頁，2022年，8月28日阿托伐他汀↓LDL-C*41%親水性NO不依賴CYP450 3A4代謝NO1997年阿托伐他汀——推動他汀強化降脂治療*20mg/d時的效應(yīng)1.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.與HMGCoA結(jié)合部位達到3個第三十頁，共四十頁，2022年，8月28日辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀↓LDL-C

38%（20mg時效益）

38%（40mg時效益）

41%（20mg時效應(yīng)）親水性NOYESNO不依賴CYP450 3A4代謝NOYESNO不同他汀在療效及藥理學(xué)特性上或多或少存有缺憾1.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.第三十一頁，共四十頁，2022年，8月28日

到底有沒有一種他汀能夠療效與安全性兼顧， 更好滿足臨床需求？療效安全療效和安全能否兼得？第三十二頁，共四十頁，2022年，8月28日瑞舒伐他汀↓LDL-C*

5mg：41%10mg：47%20mg：55%親水性YES不依賴CYP450 3A4代謝YES2003年瑞舒伐他汀——療效和藥理學(xué)特性進一步完善*20mg/d時的效應(yīng)1.SchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.與HMGCoA結(jié)合部位高達4個第三十三頁，共四十頁，2022年，8月28日

STELLAR研究是一項為期6周、多中心、隨機開放、平行研究，共納入2431例輕中度高膽固醇血癥患者，比較各 劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL-C水平的療效與安全性。1.JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92:152-60.

*********：p<0.001，與可定?10mg比^^^：p<0.002，與可定?20mg比***0-1020-30-40-50-60

10mg-5-15-25-35-45-55

20mg

80mg

10mg

20mg

40mg

10mg***

20 mg^^^

40 mg^^^

10mg***

20mg

***

80 mg^^^

40mg

***可定?阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀可定?10mg：-46%可定?10mg強效降LDL-C達46%，20mg降LDL-C療效超過50%

STELLAR研究（n=2431）

LDL-C自基線變化(%)可定?20mg：-52%第三十四頁，共四十頁，2022年，8月28日??1.McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B–32B.2.IstvanES,etal.Science.2001;292(5519):1160-4.可定?更多部位與HMG-CoA還原酶結(jié)合，強效抑制HMG-CoA還原酶

他汀類藥物與HMG-CoA還原酶的結(jié)合位點1,2辛伐他汀阿托伐他汀可定?

No.1、2、3、4：與HMGCoA還原酶結(jié)合部位IC50值：抑制HMG-CoA還原酶一半活性所需要的藥物濃度第三十五頁，共四十頁，2022年，8月28日LDL-C降幅%瑞舒伐

他汀阿托伐

他汀辛伐他汀氟伐他汀匹伐他汀洛伐他汀普伐他汀30%----------10mg40mg1mg20mg20mg38%-----10mg20mg80mg2mg40/80mg40mg41%5mg20mg40mg-----4mg80mg80mg47%10mg40mg80mg---------------55%20mg80mg--------------------美國FDA網(wǎng)站公布數(shù)據(jù)明確了可定?具有強效的降LDL-C效果FDA公告顯示：?瑞舒伐他汀20mg降LDL-C達50%以上，而達同等降幅阿托伐他汀需要80mg，?瑞舒伐他汀10mg降LDL-C的效果與阿托伐他汀40mg、辛伐他汀80mg相似。1.2.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組.中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7第三十六頁，共四十頁，2022年，8月28日達到LDL-C目標(biāo)的患者比例*（%）?一項大型薈萃分析中，對25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高?；颊哌M行分析，基于2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標(biāo):LDL-C降幅≥50%和/或LDL-C＜1.8mmol/L(70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達標(biāo)情況KarlsonBW,etal.Atherosclerosis.2014;228(1):265-9.

因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去*:LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dl)或降幅≥50%可定?極高危患者1850*達標(biāo)率高

VOYAGER薈萃分析22.239.716.137.554.465.243.868.5

10.2020406010010mg20mg40mg80mg辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀

P<0.00180P<0.001第三十七頁，共四十頁，2022年，8月28日可定?細(xì)胞色素CYP450介導(dǎo)的藥物相互作用少1

可定?說明書1

體外和體內(nèi)研究的資料都顯示， 瑞舒伐他汀既非細(xì)胞色素P450同 工酶的抑制劑，也不是酶誘導(dǎo) 劑……

因此，估計不存在由細(xì)胞色素

P450介導(dǎo)的代謝所致的藥物相互 作用1.可定中國說明書2.阿托伐他汀（原研）中國說明書3.辛伐他汀中國說明書

阿托伐他汀說明書2阿托伐他?。ㄔ校┩ㄟ^細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝?！c細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高?！?lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險

辛伐他汀說明書3辛伐他汀通過CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑(伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮)合用可增加肌病/橫紋肌溶解危險第三十八頁，共四十頁，2022年，8月28日不同他汀藥理特性有差異，可定?為親水性他汀1

親 脂 性 增 加親水性增加

甲磺酰氨基*

親水基團McTaggartF,etal.AmJCardiol.2001;87(suppl):28B-