霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展課件

淋巴瘤ASH2009進(jìn)展2009年12月19日51stASHAnnualMeeting4～8/12/2009,NewOrleans5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療3.復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療目錄6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展HLNHL霍奇金淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤（HL）分類（一）經(jīng)典型HL結(jié)節(jié)硬化型HL淋巴細(xì)胞為主型HL混合細(xì)胞型HL淋巴細(xì)胞消減型HL（二）結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL（NLPHL）1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展NF-кB持續(xù)激活的機(jī)制HRS細(xì)胞與其微環(huán)境HRS細(xì)胞能夠通過分泌細(xì)胞因子及化學(xué)分子對其微環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)。分泌CCL5、CCL17、CCL22吸引Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞進(jìn)入其微環(huán)境。分泌IL5、IL9、CCL5、CCL28、GM-CSF使吞噬細(xì)胞進(jìn)入其微環(huán)境。這些細(xì)胞是HRS細(xì)胞生存的重要條件。例如：輔助T細(xì)胞能刺激HRS細(xì)胞的生長，而Treg細(xì)胞有抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞對HRS細(xì)胞的攻擊。1.霍奇金淋巴瘤分子生物學(xué)進(jìn)展進(jìn)展期HL概述進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤局部腫塊直徑大于10cm出現(xiàn)B癥狀Ⅲ/Ⅳ期的病人。以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的治療失敗率在30-40%原發(fā)耐藥和復(fù)發(fā)難治的HL是治療的另一個難點大量隨機(jī)試驗證實，應(yīng)用2線化療方案后行自體骨髓移植是這類HL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但是，對于移植前需應(yīng)用的化療方案仍存在爭議。2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療進(jìn)展期HL的治療方案全面分析鞏固治療的研究初始化療研究2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療初始化療研究曾提出的方案有：德國霍奇金研究小組（GHSG）提出了BEACOPP方案，即博來霉素、依托泊苷、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、甲基芐肼和強(qiáng)的松聯(lián)合化療。高劑量BEACOPP方案是唯一的總生存率（OS）較ABVD好的方案，但該方案加重了對血象的影響及感染的風(fēng)險。UKLY09試驗應(yīng)用了兩個多藥聯(lián)合方案（ChlVPP/PABIOE和ChlVPP/EVA）；及Stanford小組提出了StanfordV方案，去除了毒性較大藥物，并聯(lián)合應(yīng)用局部放療針對大腫塊（大于5cm）和脾。但均未能改善OS。2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療近年進(jìn)展期HL化療的RCTs結(jié)果方案病人數(shù)CR,%FFS,%OS,%血液3-4級,%

MOPP/ABV4198066(5y)8274.6ABVD43376638163.6COPP/ABVD2608569(5y)8371BEACOPP46988768873EscBEACOPP46696879198ModStanfordV1077654(5y)8229MOPPEBVCAD10694818951ABVD12289789021

StanfordV259ns76(5y)92NSABVD261NS749056MDR3946775(3y)88(5y)65ABVD394687590562.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL的治療補(bǔ)救化療后ASCT成為治療原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL可取的方案。

應(yīng)用GHSG/EBMT后復(fù)發(fā)的病人，應(yīng)用ASCT較大劑量BEAM組有較高的FFTF。目前，還沒有在針對原發(fā)耐藥及復(fù)發(fā)難治HL的化療方案上達(dá)成一致，也沒有RCTs證據(jù)可尋。如果補(bǔ)救化療是為ASCT做準(zhǔn)備的話，應(yīng)盡量減少對血象的損害。2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療補(bǔ)救化療方案

方案病人數(shù)CR,%PR,%ORR,%?級Toxicdeaths,%

95%CI95%CI95%CINEUT,%95%CIDexa-BEAM144275481NS5Mini-BEAM55493382862ICE65265985NS0DHAPq2wk102216889880GDP2317526990GVD91195170630BEAM:BCNU,VP-16,Ara-c,美法侖；ICE：異環(huán)磷酰胺，卡鉑，VP-16；DHAP：Dex，Ara-c，順鉑；GDP：吉西他濱，Dex，順鉑；GVD：吉西他濱，長春瑞濱，DoxilGHSG對其422例復(fù)發(fā)的HL病人的報道中指出B癥狀的出現(xiàn)以及復(fù)發(fā)時處于進(jìn)展期是OS的不良預(yù)后指標(biāo)。這些病人復(fù)發(fā)后約54%采用化療治療，33%采用ACST另有13%采用放療。ASCTASCT依舊是年輕的進(jìn)展期HL的治療手段。但是清髓ASCT只適用于進(jìn)展期HL，而它的治療相關(guān)死亡率超過50%，且HL化療后復(fù)發(fā)的只占少數(shù)，因此ASCT的應(yīng)用受限。近年來研究發(fā)現(xiàn)，輸入體內(nèi)的淋巴細(xì)胞有抗腫瘤的作用。此外，降低強(qiáng)度的ASCT（RIC-allo）能降低早期TRM。但RIC-allo后2年的PFS只有25-30%，OS也只有35-60%，說明RIC-allo不能較好地長期控制疾病。目前，病人的選擇仍然是難題，RIC-allo對原始耐藥及復(fù)發(fā)難治的HL的療效還存在爭議。因此，還需要對RIC-allo的策略進(jìn)行優(yōu)化。2.進(jìn)展期霍奇金淋巴瘤的治療組蛋白脫乙?；福℉DAC）抑制劑人類被證實的HDACs有18種，分為兩類：Zinc-developmentHDACsNAD-developmentHDACs

目前已進(jìn)行Ⅰ或Ⅱ臨床試驗的HDACs抑制劑伏立諾他（vorinostat，SAHA）--已獲得FDA認(rèn)可Panobinostat（LBH589）MGCD0103：口服制劑Etinostat(SNDX-275)HDAC抑制劑對HL病人具有潛在的治療價值

化療方案與HDAC抑制劑相結(jié)合的療效需進(jìn)一步探討

3.復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略PI3/Akt/mTOR抑制劑PI3/Akt/mTOR信號通路是腫瘤中最常見的異常激活途徑，是重要的治療靶點

mTOR抑制劑：依維莫司（everolimus）口服制劑在15個復(fù)發(fā)HL病人進(jìn)行臨床試驗，47%獲得部分緩解依維莫司可能成為治療復(fù)發(fā)HL最具活力的制劑之一體外實驗提示：mTOR抑制劑可能與化療、PI3K抑制劑和HDAC抑制劑有協(xié)同作用。*Panobinostat

和Everolimus的聯(lián)合應(yīng)用的Ⅰ期試驗?zāi)壳耙言贜HL和HL病人中進(jìn)行。

3.復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略

NF-κB抑制劑蛋白酶體抑制劑硼替佐米：可抑制HL細(xì)胞株增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和凋亡，且可加強(qiáng)吉西他濱和抗CD30抗體和TRAIL/APO2L的療效，但在治療復(fù)發(fā)HL病人時無顯著臨床活性。為探討硼替左米與化療的協(xié)同作用，進(jìn)行了下列試驗

病人數(shù)（n）總體反應(yīng)率副作用硼替佐米+ICE方案

12

75%（6PRs,3CRs）33%中性粒細(xì)胞減少，50%血小板減少硼替左米+吉西他濱

18

22%肝毒性3.復(fù)發(fā)性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的最新治療策略以微環(huán)境為靶點的治療及其他免疫治療應(yīng)用病人數(shù)（n）反應(yīng)率觀察利妥昔單抗(抗CD20單克隆抗體)利昔單抗單用22例復(fù)發(fā)HL22%PR或CR----來那度胺（反應(yīng)停衍生物）

組一

12例復(fù)發(fā)HL總體反應(yīng)率33%（1CR，3PRs)來那度胺對復(fù)發(fā)HL具有預(yù)期的單藥活性

自體LMP2-特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞（CTL)治療復(fù)發(fā)性EBV+HL接受LMP2-CTL作為佐劑治療6個處于干細(xì)胞移植后或化療后的病人5例LMP2-CTL輸入后緩解期達(dá)到22個月HL病人T細(xì)胞治療功效在復(fù)發(fā)HL病人中將進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗驗證。利昔單抗+ABVD方案

組二52例初診HL病人無事件生存率82%總體生存率100%15例復(fù)發(fā)HL病人2PRs2008年WHO淋巴瘤分類2001年第三版WHO造血及淋巴組織腫瘤分類基礎(chǔ)上修改所得定義了新的疾病實體對有疑問的分類尋找解決辦法4．2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示淋巴瘤形成中的早期事件

--惡性腫瘤的邊緣地帶單克隆B細(xì)胞淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）與慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）MBL可有遺傳學(xué)改變?nèi)?3q14-、12三體，但每年小于2%的病人進(jìn)展為CLLMBL外周血單克隆B細(xì)胞＜5×109/L目前尚無生物學(xué)參數(shù)可以鑒別MBL和CLL原位濾泡型淋巴瘤（insituFL）與FL部分浸潤淋巴結(jié)insituFL為單克隆t(14;18)B細(xì)胞浸潤未受累淋巴結(jié)中孤立散在的濾泡，這些細(xì)胞缺乏進(jìn)一步惡化的遺傳學(xué)改變FL部分浸潤淋巴結(jié)中，大部分濾泡受累尚缺乏區(qū)分二者的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤與交界性腫瘤：“Ｇreyzone”淋巴瘤；B細(xì)胞淋巴瘤，未分類；DLBCL變異型；（DLBCL,NOS）；分化型類似漿細(xì)胞階段的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。2008年WHO分類取消了不典型BL的分類基于基因表達(dá)譜的生發(fā)中心B細(xì)胞型（GCB）和活化B細(xì)胞型（ABC）不能正式納入分類，原因如下：基因表達(dá)譜不可能作為常規(guī)診斷方法免疫組化替代標(biāo)志物與基因組研究并不完全相符4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示濾泡型淋巴瘤--多少級？多少實體？

傳統(tǒng)分級：根據(jù)母細(xì)胞的比例，分為三級（Grade,1-3）

2008年WHO分級：

FLGrade1-2(lowgrade),不再繼續(xù)分類-具有極少量母細(xì)胞的FL

FLGrade3分為Grade3A和3B-后者無中心細(xì)胞，二者在分子水平上存在差異，后者更接近DLBCL，但臨床實踐中難以區(qū)分

特殊變異型FL：小兒FL和腸FL

獨特的疾病實體：原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤（PCFCL）--2001版分類中提到過，含有大量的大B細(xì)胞，包括中心細(xì)胞和母細(xì)胞，多無t(14;18)，且BCL2（-），皮膚播散少見，預(yù)后較好

4.2008年WHO淋巴瘤分類：臨床實踐與研究的啟示三個大型臨床試驗結(jié)果證實：Bastion220例,臨床或病理診斷；St.Bartholomew325例,病理診斷；Vancouver600例,臨床或病理診斷。TL的發(fā)病率(10y)約30%。兩項研究入選病例無需病理證實，然而發(fā)病率卻無明顯差異，提示前述臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷符合率較高。轉(zhuǎn)化風(fēng)險是否隨時間推移而下降，目前尚不清楚。不論觀察組或治療組，沒有明確證據(jù)表明轉(zhuǎn)化風(fēng)險存在平臺期。TL的發(fā)病5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療TL的分子生物學(xué)機(jī)制點突變，微小的插入/缺失→Ig輕鏈、重鏈輕微改變→FL/TL原癌基因及增殖相關(guān)蛋白異常：TP53、CDKN2A、c-REL、c-MYCaUPD免疫微環(huán)境紊亂——免疫激活狀態(tài)T細(xì)胞過度激活（活化表面標(biāo)志CD69表達(dá)升高）CD4+T細(xì)胞空間分布異常Tregs數(shù)目下降T細(xì)胞表面程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）低表達(dá)5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療疾病進(jìn)展期高IPI指數(shù)或濾泡型淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)高β2-MG低白蛋白FL初始治療的敏感性—轉(zhuǎn)化風(fēng)險增高TL的轉(zhuǎn)化率與是否早期治療及初始治療類型無明顯關(guān)聯(lián)。TL患者總體預(yù)后差，中位生存時間僅1-2年。

FL患者OS(10y):75%TL患者OS(10y):36%預(yù)后因素5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）：關(guān)于此種治療措施有效性的臨床研究數(shù)據(jù)較少，且多在應(yīng)用美羅華之前。歐洲骨髓移植協(xié)助組(EBMTR)對50例TL患者中位隨訪時間5年得出結(jié)論，ASCT對相當(dāng)比例患者的長期生存有益。

（medianPFS13months,OS(5y)51%,PFS(5y)30%,TRM18%，復(fù)發(fā)率50%）其他研究結(jié)果與EBMTR相似：

OS(5y)40-70%EFSorPFS(5y)25-36%繼發(fā)MDS和AML7-15%治療失敗的主要原因是復(fù)發(fā)(50%)。大劑量化療和ASCT是目前切實可行的治療選擇。異基因造血干細(xì)胞移植(allo-BMT)：ASCT復(fù)發(fā)率較高(50%),allo-BMT具有潛在的移植物抗淋巴瘤效應(yīng)。清髓性allo-BMT：目前最大的一項基于人口的臨床研究(40例,byRamadan)顯示，清髓allo-BMT療效并不優(yōu)于ASCT，且TRM和復(fù)發(fā)率均較高。EFS(2y)36%,EFS(5y)23%,OS(2y)39%,OS(5y)23%,TRM(3y)36%,復(fù)發(fā)率(5y)42%非清髓性allo-BMT：僅對部分患者有效，且PFS和OS均較低。16例,byRezvaniPFS(3y)21%,OS(3y)18%TL治療5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療單克隆抗體+放射性核素yttriumY90ibritumomab（Zevalin）、iodineI131tusitumomab（Bexxar）RIT對TL患者是有效的、可良好耐受的治療方案。目前,I131tusitumomab是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療TL的RIT藥物。studyagentNresponserate(%)mediandurationofresponseCR/CRu(%)KaminskyI131147913.950VoseI131106012.1(4.5-NR)50DaviesI13177141.0(4-NR)29WitzigY90956n.an.aZelenetzI131713914.7(10.8-40.8)25放射免疫治療（RIT）5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療初診FL后未治療或未使用蒽環(huán)類藥物的TL患者，首選R-CHOP.CR：可考慮RIT或ASCT鞏固治療，但是否比單純觀察療效更佳尚無定論P(yáng)R：RIT或ASCTR-CHOP治療失敗：RIT或其他緩解方案，成功后可行ASCT局限性轉(zhuǎn)化的TL患者，Stanford數(shù)據(jù)顯示局部放療(IFXPT)是有益的.如患者之前未使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)選用R-CHOP+IFXRT如TL患者之前使用過蒽環(huán)類藥物：可單獨應(yīng)用RIT或標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)救方案（如R-ICE）+ASCT鑒于異基因移植對TL患者的療效不可靠及高治療相關(guān)死亡率，僅限于臨床試驗。治療策略選擇5.轉(zhuǎn)化型淋巴瘤的發(fā)病、自然病史、生物學(xué)特性及治療經(jīng)典型MCL：正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，腫瘤細(xì)胞為小或中等大小淋巴樣細(xì)胞，核輕微至明顯不規(guī)則，或有核裂，核仁不明顯，胞質(zhì)少，核分裂相多少不一。沿套區(qū)生長、結(jié)節(jié)樣生長、彌漫性生長多種變型：母細(xì)胞樣變型、小細(xì)胞變型、單核細(xì)胞樣變型、多行性母細(xì)胞變型等免疫表型：CD10-、CD19+、CD20+、CD22+、CD43+、CD79a+，T細(xì)胞抗原CD5+，及CD23-、CD200-MCL細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)差異大，CyclinD1過度表達(dá)及染色體易位t(11;14)(q13;q32)有助于診斷。6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展組織形態(tài)學(xué)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)機(jī)制異常、DNA損傷修復(fù)及凋亡機(jī)制異常細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白依賴性激酶抑制劑(p16INK4a)失活9p21缺失→MDM2高表達(dá)→p53降解11q22-23ATM基因突變(75%)

t(11;14)(q13;q32)

→11q13bcl-1基因(CyclinD1)與14q32IgH基因重排→CyclinD1過度表達(dá)→細(xì)胞增殖和分化失控少數(shù)t(11;14)陰性NFкB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活

泛素化-蛋白酶體途徑(分子靶向治療的靶點)P53介導(dǎo)的細(xì)胞周期、DNA損傷修復(fù)及凋亡調(diào)控異常6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展分子生物學(xué)發(fā)病機(jī)制臨床特點：就診時：疾病進(jìn)展期（AnnArborⅢ/Ⅳ期）結(jié)外淋巴器官受累（90%）外周血涂片或流式發(fā)現(xiàn)：循環(huán)MCL細(xì)胞（80%）常見胃腸道受累中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀影響預(yù)后的因素：主要包括臨床分期、腫瘤負(fù)荷(如LDH、β2-MG)、B癥狀及患者一般情況MIPI國際預(yù)后指數(shù)：

年齡、臨床分期、LDH、結(jié)外病變數(shù)、全身情況是目前衡量淋巴瘤預(yù)后較為可靠的指標(biāo)。微小殘留病灶(MDR)

在兩項前瞻性研究(182例)中，MDR的存在是MCL患者誘導(dǎo)緩解兩年后與預(yù)后相關(guān)的最強(qiáng)指標(biāo)。(EuropeanMCLNetwork)臨床特點及預(yù)后因素6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展MCL治療方案MCL惡性程度高，病情進(jìn)展快，預(yù)后不良，觀察策略是不可取的。然而，少數(shù)病人可表現(xiàn)為相對惰性的臨床病程。為避免對這部分病人的過度治療，目前認(rèn)為：對于無癥狀且腫瘤負(fù)荷低的病人密切觀察，疾病進(jìn)展或出現(xiàn)疾病相關(guān)癥狀時立即開始治療。傳統(tǒng)化療大劑量化療單克隆抗體免疫化學(xué)治療鞏固治療

維持治療放射免疫治療分子靶向治療異基因造血干細(xì)胞移植6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展傳統(tǒng)化療：傳統(tǒng)的單藥或聯(lián)合化療對于疾病的長期控制效果不佳。含蒽環(huán)類的CHOP方案與不含蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案(COP、MCP)相比，療效提高不顯著(德國低危淋巴瘤研究組)但前者對于低、中?；颊撸↖PI國際指數(shù)）療效明顯高于后者(ZuccaE)

因此，目前對采用CHOP方案或更強(qiáng)力的化療方案。氟達(dá)拉濱單藥治療氟達(dá)拉濱聯(lián)合烷化劑藥物：如FC、FCM，一線方案或復(fù)發(fā)MCL(ForanJM,ForstpointerR,CohenBJ)但血液學(xué)毒性和干細(xì)胞毒性不容忽視。氮芥類：bendamustine(苯達(dá)莫司汀)(ChesonBD)MCL治療方案6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展MCL治療方案大劑量化療方案：目前認(rèn)為：強(qiáng)力的化療方案能提高病人的無病生存率。含大劑量Ara-C的化療方案：DHAP（Dex，大劑量Ara-C，順鉑）hyperCVAD/MA(環(huán)磷酰胺、多柔比星、VCR、Dex/大劑量MTX、Ara-C)

——M.D.Andersongroup45例初治和復(fù)發(fā)、難治性MCL,CR38%,PR55.5%傳統(tǒng)化療+清髓性鞏固治療+ASCT：大量二期臨床試驗證實：第一次緩解的病人在傳統(tǒng)化療后加清髓性鞏固治療和ASCT獲利最大。TheEuropeanMCLNetwork證實：CHOP-like誘導(dǎo)治療后加清髓性放射化學(xué)治療和ASCT具有優(yōu)越性：緩解持續(xù)時間明顯提高(3.7yvs1.6y),CR(4.5yvs1.6y),OS(7.5yvs5.6y)無明顯合并癥的年輕患者的一線治療選擇6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展MCL治療方案單克隆抗體：rituximab(利妥昔單抗)其他：CD20、CD74、CD80、HLA-DR單抗免疫化學(xué)治療：rituximab+傳統(tǒng)化療：AuthornInductionConsolidationResponserateOR（CR）MedianPFS/EFSMedianOSlenz2005Hoster2008123CHOP

IFNmaintenancevsASCT75%(7%)14mo(TTF)46%(5y)R-CHOP94%(34%)28mo(TTF)59%(5y)Herold200890MCPIFN63%(15%)18mo56moR-MCPIFN71%(32%)20mo50moRummel200888R-CHOP-95%(35%)--R-bendamustine-89%(32%)--Dreyling200875CHOP/MCPintensiveASCT78%(42%)43mo90moDelarue200960R-CHOP/R-DHAPintensiveASCT95%(96%)83mo75mo(5y)Geissler2008159IntensiveR-CHOP-HAintensiveASCT96%(55%)63%(3y)81%(4y)6.套細(xì)胞淋巴瘤的治療策略及新進(jìn)展Rituximab+傳統(tǒng)化療：療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療（OR、CR、PFS等）大量二期臨床試驗表明：Rituximab聯(lián)合bendamustine：對復(fù)發(fā)MCL有較高的緩解率(89%)，與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP相比，患者耐受性良好，3/4級粒細(xì)胞減少:14%vs38%,繼發(fā)感染：31%vs41%適用于存在年齡相關(guān)性疾病的老年患者對于年