臨床研究設計類型(研究生)

臨床探討設計類型主講：胡利人兩大類：◆視察性探討：描述性探討病例比照探討隊列探討◆試驗性探討：隨機比照試驗（RCT）前后比照試驗交叉比照試驗基本原則：◆隨機◆比照◆盲法◆重復

留意問題：◆保證探討對象的代表性◆保證組間的可比性◆測量規(guī)范化◆避開偏倚病例比照探討(case-controlstudy)FDA（美國食品藥品管理局）耶魯高校PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中風）感冒、減肥FDA托付耶魯高校RalphIHorwitz大夫等學者進行了為期5年的流行病學調(diào)查。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風相關性：出血性中風項目的結題報告”方法：1∶2配比的病例比照探討病例為1994年12月到1999年7月期間美國Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風患者共1714名,由于各種緣由實際被納入探討的對象共有702人;未被納入的對象1012名,其中包括了389名腦中風后30天內(nèi)死亡者。主要結果:

3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49(單側95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75，P=0.245);

3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用PPA感冒藥與HS關聯(lián)的調(diào)整OR值為3.31(LCR=1.05，P=0.042)。探討結論:PPA可增加發(fā)生HS的風險。

FDA決策的依據(jù)一、定義、分類與特性◆定義：病例比照探討是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為比照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能緊急因素的比例，推斷暴露緊急因素是否與疾病有關聯(lián)及關聯(lián)程度大小的一種視察性探討方法?！舴诸悾喊刺接懩康模禾骄啃圆±日仗接戲炞C性病例比照探討按設計類型：成組匹配病例比照探討個體匹配病例比照探討

◆特性1、屬于視察性探討方法2、設立比照3、視察方向由“果”至“因”4、難以證明因果關系二、用途1、探究疾病的可能緊急因素2、用于藥物有害作用的探討3、探討影響疾病的預后因素4、評價某種疫苗在現(xiàn)場運用中的流行病學效果三、設計與實施（一）確定探討目的，提出探討假設（二）病例的選擇統(tǒng)一診斷標準，規(guī)定人口特征和外部特征?！魜碓矗横t(yī)院病例社區(qū)人群病例隊列內(nèi)病例◆類型：新發(fā)病例現(xiàn)患病例死亡病例（三）比照的選擇接受與病例相同的診斷標準明確解除的非患者作為比照，并依照病例的人口學特征和外部特征的相同要求選擇比照。醫(yī)院病例或門診病人一般人口、鄰居、同事、親屬防止配比過度(over-matching)（四）樣本含量估計（五）暴露因素的確定與資料收集◆暴露因素的確定：與目的有關的變量絕不行少，且盡量分解、分細。每項變量有明確的規(guī)定，盡可能接受國內(nèi)外統(tǒng)一的標準?！糍Y料的收集：主要以現(xiàn)場詢問的方式進行，應有特地設計的調(diào)查表，要求病例組與比照組均運用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標。調(diào)查人員應統(tǒng)一培訓，對待病例組和比照組均應同樣細致，以同樣的方式詢問。（六）資料分析◆成組資料分析1、資料整理2、統(tǒng)計學檢驗檢驗病例組和比照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計學意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。用以下公式3、計算暴露與疾病的關聯(lián)強度接受比值比(oddsratio,OR)來估計。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。病例組的比值=

比照組的比值=

4、計算OR的可信區(qū)間◆1:1配比病例比照探討資料分析1、資料整理

2、統(tǒng)計學檢驗3、計算比值比OR

4、計算比值比的可信區(qū)間四、常見偏倚及限制1、選擇偏倚(selectionbias)由于選擇探討對象的方法有問題或缺點，造成病例組和比照組缺乏均衡可比性?！舫Ｒ姷倪x擇偏倚入院率偏倚(admissionratebias)存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)無應答偏倚(non-respondentbias）◆選擇偏倚的限制隨機抽樣保證病例和比照的代表性。設立比照兩個或多個比照。嚴格診斷標準明確入組和解除標準。提高應答率2、信息偏倚(informationbias)是收集資料階段由于視察和測量暴露或結局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。◆常見的信息偏倚暴露懷疑偏倚(exposuresuspicionbias)回憶偏倚(recallbias)

◆信息偏倚的限制接受盲法收集資料收集客觀指標的資料廣泛收集各種資料保證探討人員的科學看法3、混雜偏倚(confoundingbias)由于一個或多個既與疾病有關，又與暴露因素有關的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所探討的暴露因素與該病的聯(lián)系。◆限制限制(restriction)配比(matching)分層(stratification)多因素分析(multivariateanalysis)隊列探討Cohortstudy實例目的：驗證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬多名男性英國醫(yī)師的吸煙狀況，1956年時調(diào)查這些醫(yī)師的死亡狀況。結果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07,輕度吸煙者為0.47,中度吸煙者為0.86,重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的緊急性。一、定義、分類與特性◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結局，比較兩者發(fā)病結局的差異，從而推斷暴露因素與發(fā)病有無因果關聯(lián)及關聯(lián)大小的一種視察性探討方法。

隊列探討的結構模式◆種類前瞻性隊列探討歷史性隊列探討雙向性隊列探討

◆特性屬于視察性探討方法設立比照視察方向由“因”至“果”能精確證明暴露與疾病的因果關系二、用途

1、檢驗病因假設2、描述疾病的自然史3、評價自發(fā)的預防效果

三、設計與實施（一）確定探討目的（二）暴露組的選擇職業(yè)人群特殊暴露人群一般居民有組織的人群團體（三）比照組的選擇內(nèi)比照按人群內(nèi)部的暴露狀況分為暴露組和非暴露組。外比照特設比照、總人口比照。多重比照一個暴露組多個比照組，或多個不同水平的暴露組與一個或多個比照組進行多重比較。（四）樣本含量估計（五）基線資料收集收集一般人口學資料查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量詢問調(diào)查探討對象或知情人醫(yī)學檢查或檢驗以收集客觀資料收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料（六）隨訪結局：是視察人群中出現(xiàn)的預期的結果事務。結局的確定應按國內(nèi)外公認的統(tǒng)一的疾病標準進行推斷。視察終點：探討對象出現(xiàn)了預期結局（出現(xiàn)探討疾病、因該病死亡或進到某水平的檢查指標）則將不再對其進行隨訪，即達到了視察終點(endpoint)。終止時間：指全部視察工作的截止時間。（七）資料分析◆率的計算

累積發(fā)病率(cumulativeincidence)

累積發(fā)病率發(fā)病密度(incidencedensity)以人時數(shù)代替人數(shù)來計算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時常用單位為人年。◆暴露人年的計算大樣本人群暴露人年的計算其原則是從視察對象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補充新加入的人數(shù)來折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點及起點計算。小樣本干脆計算人年壽命表法計算暴露人年◆率的差異統(tǒng)計學檢驗當視察樣本量較大，發(fā)病率較高時，可用u檢驗。u=假如發(fā)病率比較低，則運用二項分布或Poisson分布檢驗?！粲嬎惚┞杜c發(fā)病的關聯(lián)強度相對緊急度(relativerisk,RR)歸因緊急度(attributiverisk,AR)歸因緊急度百分比(attributiveriskpercent,AR%)人群歸因緊急度(populationattributiverisk,PAR)人群歸因緊急度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)相對緊急度RR（relativerisk）意義暴露組發(fā)病或死亡的緊急是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應越大，暴露與結局關聯(lián)強度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率意義吸煙者因肺癌死亡的緊急是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的緊急是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）RR與關聯(lián)強度RR關聯(lián)強度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強＜0.110~很強lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對數(shù)即為RR95%CIWoolf法歸因緊急度AR(Attributablerisk)意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值越大，暴露因素消退后所削減的疾病數(shù)量越大或意義RR吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對心血管疾病的預防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)分疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病296.75170.321.7126.43（1/10萬人年）歸因緊急度百分比AR%意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比

或

（病因分值EF）人群歸因緊急度

populationattributableriskPAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消退后所削減的疾病數(shù)量越大

PAR=It－I0

It：總人群率Io：非暴露組率人群歸因緊急度百分比PAR%意義

PAR占總人群全部發(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?/p>

或

Pe：總人群的暴露比例（人群病因分值）

標準化死亡比(standardizedmortalityratio,SMR)SMR=

四、常見偏倚

1、選擇偏倚2、失訪偏倚3、信息偏倚4、混雜偏倚巢式病例比照探討病例-隊列探討病例-病例探討病例交叉探討多階段復合設計探討一．巢式（套式、嵌入式）病例比照探討（nestedcasecontrolstudy）按隊列探討的方式進行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，比照來自同一隊列，然后進行病例比照探討資料來源：葉冬青.巢式病例比照探討的設計及分析[J]疾病限制雜志，2001，5（1）：68實例巢式病例比照探討的類型：①前瞻性巢式病例比照探討(prospectivenestedcase-controlstudy)：探討起先時依據(jù)確定的條件選擇某一人群作為隊列，然后前瞻性地隨訪確定的時間確定病例組和比照組。②回顧性巢式病例比照探討(retrospectivenestedcase-controlstudy)：探討起先之前的一段特定時間的狀況選擇某一人群作為探討隊列，依據(jù)現(xiàn)在的狀況確定病例組和比照組。二．病例-隊列探討（case-cohortstudy）病例參比式探討（case-basereferencestudy）原理探討起先時在隊列中隨機選取一組樣本作為比照，視察結束時，隊列中出現(xiàn)被探討疾病的全部病例作為病例組。特點可以同時探討幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，比照組是同一組隨機樣本?；静襟E：①依據(jù)探討目的確定合適的人群作為探討隊列(全隊列)；②依據(jù)確定的抽樣比例在全隊列中抽取一部分對象作為比照組(子隊列)；③隨訪一段預定的時間，隨訪期全隊列中發(fā)生的全部患者組成病例組；資料分析抽取全部病例和子隊列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計分析：(1)用病例比照探討的分析方法估計OR值；(2)用虛擬緊急度估計RR值；(3)用Cox模型進行多因素分析和計算RR值。兩者的比較相同對隊列中的每個成員進行視察與分析不同①比照是隨機選取，不與病例進行匹配②比照如發(fā)生被探討疾病，既為比照又為病例③1個隨機比照組可同時和幾個病例組比較兩者的優(yōu)點按隊列探討設計進行，資料收集在發(fā)病前，故因果關系清晰，資料牢靠，論證強度高資料處理與分析按病例比照探討的方式，省時省力省錢兼有病例比照探討與隊列探討兩者之優(yōu)點巢式病例比照探討的優(yōu)點：①統(tǒng)計效率高②統(tǒng)計方法常用③收集資料簡便病例-隊列探討的優(yōu)點：①比照隨機選擇，代表性好②比照選擇不受時間限制，選擇快③一組比照可同時與幾種病例組比較三．病例-病例探討（case-casestudy）或稱單純病例探討（caseonlystudy）定義：探討不同臨床類型或具有某方面標記的病例與無標記的病例緊急因素間的關系和交互作用。按病例比照探討的方式處理資料。不另設未患病的比照組，干脆對患病的兩個亞組進行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽性基因型的食管癌與p53突變陰性基因型的食管