bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908課件

BNP在心衰治療中的應(yīng)用BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用BNP的臨床意義及生理作用321目錄Contents利鈉肽家族的發(fā)現(xiàn)1956年Kisch從心房內(nèi)膜上發(fā)現(xiàn)分泌腺細(xì)胞；1956年Henry等通過狗心房置入球囊導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)有利尿效應(yīng)，隨后描述心臟神

經(jīng)激素肽；1976年DeBold等將同種動(dòng)物的動(dòng)脈組織勻漿注入大鼠體內(nèi)，觀察到大鼠的尿

量增加；1983年Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列；1984年Kangawa等確定了人心鈉肽(Artialnatriureticpeptide,ANP)的氨基酸序列；1988年Sudoh等確定了腦鈉肽(BrainNatriureticPeptide,BNP)的結(jié)構(gòu)；1989年成功克隆腦鈉肽分子；BNP的產(chǎn)生

Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108

室壁張力增加↑有生理活性無生理活性腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。5BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)估早期/輕度心臟功能不全的檢測(cè)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)

2016ESC心衰指南所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測(cè)血漿利鈉肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值為：BNP＞100pg/mL,NT-proBNP＞300pg/mLMR-proANP＞120pg/mL6心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期7重組人腦利鈉肽(rhBNP)利用DNA重組技術(shù)從大腸桿菌中提取同內(nèi)源性BNP具有類似的生理作用。藥代動(dòng)力學(xué)：分布半衰期約2min；消除半衰期約18min；到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間<90min;平均分布容積約0.19lkg-1清除機(jī)制:1.結(jié)合細(xì)胞表面NPR-C；2.中性肽內(nèi)切酶降解；3.腎臟過濾腎功能不全患者不需減少劑量BNP在心衰治療中的應(yīng)用Mechanism尿鈉排泄抑制腎素和醛固酮血管舒張抗高血壓效應(yīng)松弛效應(yīng)抗心肌肥大抑制纖維化細(xì)胞保護(hù)抑制血小板聚集抗凋亡抗炎癥效應(yīng)Natriureticpeptidesandtherapeuticapplications.HeartFailRev(2007)12:131–142迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)（RAAS及SNS等）的過度激活天然抗心臟重塑新活素的四大藥理作用新活素的四大藥理作用BELIEVE試驗(yàn)

腦利鈉肽在急性心肌梗死后24小時(shí)內(nèi)連續(xù)靜脈滴注72小時(shí)，隨訪4周后，與給藥前比較，左室舒張末期容積指數(shù)及左室收縮末期容積指數(shù)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；顯著改善心臟功能，延緩心臟重塑HeartVol.95,pp.1315–1319,2009PROACTION試驗(yàn)急診早期應(yīng)用腦利鈉肽可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)再住院率，可以顯著降低心衰患者30天內(nèi)總住院天數(shù)以及再住院天數(shù)急診應(yīng)用腦利鈉肽不會(huì)增加不良事件的發(fā)生率

TheJournalofEmergencyMedicine,Vol.29,No.3,pp.243–252,2005國外臨床研究國內(nèi)IV期臨床試驗(yàn)各指標(biāo)變化情況：各劑量組用藥5-7天和治療前相比，NT-proBNP顯著下降，降低40.29%用藥后30天，NT-proBNP與基線相比，仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異NT-proBNP降低40.29%LVEF+12.08%+76.59%24小時(shí)尿量用藥后30天與基線相比，患者LVEF增加了約12.08%用藥后24小時(shí)與基線相比，患者尿量增加76.59%中國心血管病雜志2011年4月第39卷第4期國外腦利鈉肽的指南收載美國2004年2月

美國臨床治療指導(dǎo)協(xié)會(huì)(ICSI)

急性心衰伴肺水腫診斷治療指南2004年5月

美國醫(yī)師繼續(xù)教育協(xié)會(huì)(CME-TODAY)

心肺病專業(yè)協(xié)會(huì)推薦急性心衰一線治療2004年5月

美國聯(lián)邦健康服務(wù)基金會(huì)(UHS)

急性心衰一線治療藥2005年10月美國ACC/AHA收入慢性心衰指南2009年3月

美國ACC/AHA收入成人心力衰竭診斷與治療指南2013/2016年美國ACCF/AHA《心衰診療指南》歐洲2005年2月

歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心衰診斷治療指南2005年5月

歐洲心臟病學(xué)會(huì)慢性心衰診斷治療指南2008年8月

歐洲ESC急、慢性心衰診斷治療指南2012年歐洲ESC《急慢性心衰診斷治療指南》15治療目標(biāo)：急診室階段：穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，保證器官灌注，緩解癥狀，減少進(jìn)一步的心腎損傷；監(jiān)護(hù)室階段：針對(duì)病因及合并癥給予規(guī)范的藥物治療，縮短住院治療時(shí)間；出院前后階段：出院前盡早加用指南推薦的改善預(yù)后的藥物，強(qiáng)調(diào)長期隨訪管理，提高生活質(zhì)量，改善生存。2016年歐洲ESC急慢性心衰診療指南更新要點(diǎn)：2023/2/72016年歐洲ESC急慢性心衰診療指南更新要點(diǎn)：藥物治療：新指南推薦對(duì)于收縮壓＞90mmHg（并且無癥狀性低血壓）的急性心衰患者可考慮靜脈使用血管擴(kuò)張劑以改善癥狀，且在用藥期間應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)癥狀和血壓（IIa，B）；對(duì)于高血壓性急性心衰，靜脈使用血管擴(kuò)張劑應(yīng)作為初始治療，以改善癥狀、緩解充血（IIa，B）；靜脈滴注血管擴(kuò)張劑期間，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測(cè)癥狀和血壓2023/2/7ASCEND-HF試驗(yàn)(AcuteStudyofClinicalEffectivenessofNesiritideinDecompensatedHeartFailure)腦利鈉肽治療急性失代償性心衰的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.C.M.O’Connor,et.NEnglJMed2011;365:32-43.70605040302010010203040%受試者24Hours顯著好轉(zhuǎn)輕微惡化中度好轉(zhuǎn)中度惡化輕微好轉(zhuǎn)顯著惡化無改變主要復(fù)合終點(diǎn):6及24h呼吸困難70605040302010010203040%受試者50606Hours3444

安慰劑13.428.734.121.7P=0.0303416Nesiritide15.029.532.820.33398安慰劑27.538.622.19.53371Nesiritide30.437.821.2P=0.0078.642.1%44.5%66.1%68.2%2130天內(nèi)任何時(shí)間安慰劑(n=3509)腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11治療終點(diǎn)時(shí)的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine(mg/dL)CumDist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗(yàn)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.主要復(fù)合結(jié)果:30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險(xiǎn)比率0.93(95%CI:0.8,1.08)9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012RiskDiff(95%CI)-0.7(-2.1;0.7) -0.4(-1.3;0.5)-0.1(-1.2;1.0)%P=0.3123腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致腦利鈉肽對(duì)患者腎功能無影響，也不會(huì)如某些薈萃分析所提出惡化腎功能的質(zhì)疑腦利鈉肽對(duì)30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進(jìn)一步分析很可能對(duì)急性心衰有更好的理解，患者個(gè)人可能會(huì)從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗(yàn)C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.

在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個(gè)有用的客觀檢測(cè)指標(biāo)。在這一ASCEND-HF試驗(yàn)子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。不同的聲音26HorngH.Chen,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology，2012NovelProteinTherapeuticsforSystolicHeartFailureChronicSubcutaneousB-TypeNatriureticPeptide

治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法

長期皮下注射B-型利鈉肽

ObjectsHeartfailureefficacysafetyMethodsgroupsSCBNP

(10μg/kgbid)(n=20)placebo(n=20)PrimaryoutcomesLVvolumesandLVmassdeterminedbycardiacMRISecondaryoutcomesLV?llingpressurebyDopplerecho,humoralfunction,andrenalfunctionallpatientswithejectionfraction<35%andNewYorkHeartAssociationfunctionalclassIItoIIIHF.n=40Results31Results326.Seriousadverseevents

andadverseeventsAdverseEvents:5.EffectsofSCBNPonrenalfunctionSeriousadverse：BNPgroup:ThreesubjectsintheBP＜85mmHg

Placebogroup:OnesubjecthadworseningHFsymptomsResults33Conclusions

improvedLVremodelingLV?llingpressureMinnesotaLivingwithHeartFailurescoreNovelsafeef?caciousnesiritide34Vodovaretal.InhibitionofNeprilysinActivitybyBNPinHFVol.3,NO.8,2015最新研究：ElevatedPlasmaB-TypeNatriureticPeptideConcentrationsDirectlyInhibitCirculatingNeprilysinActivityinHeartFailure

心衰患者血漿BNP升高可直接抑制腦啡肽酶的活性2023/2/7研究高水平的B型利鈉肽（BNP）是否為內(nèi)源性腦啡肽酶抑制劑。試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)背景利鈉肽(NPs)是由受牽張的心肌細(xì)胞過量分泌的急性失代償心力衰竭（ADHF)的標(biāo)志物，對(duì)NPs的作用已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，包括與腦啡肽酶血管緊張素受體抑制劑的聯(lián)合使用。和嚙齒類動(dòng)物不同，人源BNP對(duì)腦啡肽酶保持親和力的同時(shí)對(duì)腦啡肽酶降解的敏感性較差。2023/2/7試驗(yàn)流程638例急性呼吸困難患者+46例慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者+10例健康受試者病例數(shù)N=694患者在入院4h內(nèi)，采集血漿樣品，檢測(cè)BNP濃度和腦啡肽酶的底物P物質(zhì)的濃度和活性健康受試者分為兩組，腦啡肽酶活性相似。血漿中加入rhBNP或者proBNP2023/2/7結(jié)