nsclc精準靶向治療進展alkmet靶點課件

2016NSCLC精準靶向治療新進展

（ALK，MET為核心的靶點）2017年3月11日南昌越來越多的肺癌新靶點被發(fā)現，肺癌的治療越來越精準ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Icotinib,Erlotinib,Afatinib,AZD9291DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:Crizotinib,CabozantinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibASCO2014,EducationBookExpertOpinBiolTher.2013Oct;13(10):1401-12分子檢測結合精準靶向治療帶來NSCLC的生存獲益Effectofexpandedgenomictestinginlungadenocarcinoma(LUCA)onsurvivalbenefit:TheLungCancerMutationConsortiumII(LCMCII)experienceASCO

2016,Abstract11510內容：

ALK靶點的治療進展MET靶點的治療進展后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā)ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015

AlectinibversusCrizotinibinALKInhibitorNaive

ALKPositiveNon-SamllLungCancer:

PrimaryResultsfromtheJ-ALEXStudy.Alectinib對比克唑替尼在ALK陽性且既往未經ALK抑制劑治療的非小細胞肺癌患者：J-ALEX研究主要終點結果Alectinib：有效的，高選擇性，中樞神經系統活性ALK抑制劑,

對ALK耐藥突變也有活性激酶抑制活性在小鼠模型對顱內ALK陽性腫瘤的活性AF-001JP：I/II期研究評估Alectinib在未經ALK抑制劑治療患者中的療效J-ALEXIII期研究設計分層因素：臨床分期（IIIb/IV期vs.復發(fā)）既往化療療程（0vs.1）ECOGPS評分（0/1vs.2）ⅢB/Ⅳ期或復發(fā)的ALK陽性NSCLCALK中心實驗室檢測(IHC和FISH或RT-PCR)ECOG評分0~2研究者評估的≥1可測量病灶經治/無癥狀腦轉移可入組既往未接受化療或1次化療Alectinib，300mg，BIDPO,28天一周期（n=100）克唑替尼，250mg，BIDPO,28天一周期（n=100）主要終點：PFS(獨立評審委員會評估)次要終點OSORRPKQOLCNSPFS安全性R1:1研究概況數據收集期：20.5月（2013.11.18-2015.8.4）經獨立數據監(jiān)察委員會建議，根據第2次中期分析結果進行了主要終點分析數據截止日期：2015.12.3發(fā)生PFS事件數（IRF）：83（要求PFS事件的50.6%）雙邊顯著性檢驗水平：0.003174中位隨訪時間Alectinib：12.0月（1.2-23.0）克唑替尼：12.2月（0.0-20.3）基線特征特征Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）性別男/女41（39.8%）/62（60.2%）41（39.4%）/63（60.6%）中位年齡（范圍）61.0（27-85）59.5（25-84）ECOGPS*0/1/254（52.4%）/47（45.6%）/2（1.9%）48（46.2%）/54（51.9%）/2（1.9%）既往化療療程*0/166（64.1%）/37（35.9%）67（64.4%）/37（35.6%）臨床分期*IIIb/IV/術后復發(fā)3（2.9%）/76（73.8%）/24（23.3%）3（2.9%）/75（72.1%）/26（25.0%）組織學鱗癌/腺癌/其他2（1.9%）/100（97.1%）/1（1.0%)0/103（99.0%）/1（1.0%）腦轉移（獨立評審）是/否14（13.6%）/89（86.4%）29（27.9%）/75（72.1%）吸煙狀態(tài)從不/既往或目前56（54.4%）/47（45.6%）61（58.7%）/43（41.3%）ALK檢測方法IHC及FISH/RT-PCR96（93.2%）/7（6.8%）94（90.4%）/10（9.6%）*分層因素總體安全性Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）任何AE100（97.1%）104（100.0%）3/4級AE27（26.2%）54（51.9%）治療相關死亡00SAE15（14.6%）27（26.0%）由于AE中斷治療9（8.7%）21（20.2%）由于AE藥物減量30（29.1%）77（74.0%）導致治療中斷AEAlectinib（9）克唑替尼（23）ILD88小腸結腸炎10肝功能異常05ALT升高04

AST升高01血膽紅素升高01QT延長01心動過緩01急性髓性白血病01斑丘樣皮疹01腫瘤客觀緩解率ORR研究者評估ITT人群Alectinib（n=103）克唑替尼（n=104）ORR[95%CI]85.4%[78.6-92.3]70.2%[61.4-79.0]CR或

PR8873IRF評估Alectinib（n=83）克唑替尼（n=90）ORR[95%CI]91.6%[85.6-97.5]78.9%[70.5-87.3]CR或

PR7671主要終點：獨立委員會評估PFS（ITT人群）獨立委員會評估PFS亞組內容：

ALK靶點的治療進展MET靶點的治療進展2015年：MET外顯子14變異的總發(fā)生率C-MET過表達診斷方法：用免疫組化技術（IHC）檢測晚期NSCLC患者denovo

c-Met表達情況，FISH技術檢測基因拷貝數變化。c-Met陽性為有50%以上腫瘤細胞中高強度染色Efficacyandsafetyofcrizotinibinpatients(pts)withadvancedMETexon14-alterednon-smallcelllungcancer(NSCLC)MET14外顯子剪接突變ASC