egfr突變陽性患者的臨床治療選擇課件

EGFR突變陽性患者的臨床治療選擇僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考444,926.0222016年9月19日-2017年9月18日精準(zhǔn)治療，檢測先行支修益等.中華腫瘤雜志2015;37(1):67-78.對于晚期NSCLC、腺癌或者含腺癌成分的其他類型肺癌，在診斷的同時常規(guī)進(jìn)行表皮生長因子(EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(ALK)等基因突變檢測十個臨床驗(yàn)證，TKI單藥治療

是EGFR基因突變陽性患首選ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.研究治療患者例數(shù)中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇132vs.1299.5vs.6.371.2vs.47.3WJTOG3405吉非替尼vs.順鉑-多西他賽86vs.869.2vs.6.362.1vs.32.2NEJ002吉非替尼vs.

卡鉑-紫杉醇114vs.11410.8vs.5.473.7vs.30.7OPTIMAL厄洛替尼vs.卡鉑-吉西他濱82vs.7213.1vs.4.683vs.36First-Signal吉非替尼vs.順鉑-吉西他濱26vs.168.0vs.6.384.6vs.37.5EURTAC厄洛替尼

vs.順鉑-多西他賽/吉西他濱86vs.879.7vs.5.258vs.15LUX-Lung3阿法替尼

vs.順鉑-培美曲塞230vs.11511.1vs.6.956vs.23LUX-Lung6阿法替尼vs.

順鉑-吉西他濱242vs.12211.0vs.5.666.9vs.23ENSURE厄洛替尼vs.順鉑-吉西他濱110vs.10711.0vs.5.562.7vs.33.6CONVINCE1埃克替尼vs.培美曲塞-順鉑148vs.137296dvs.219d64.8vs.33.8CSCO肺癌指南推薦，常規(guī)檢測+TKI首選EGFR常規(guī)檢測EGFR-TKI作為EGFRM+aNSCLC首選分子分型基本策略可選策略晚期NSCLC組織學(xué)診斷后需保留足夠組織進(jìn)行分子檢測，根據(jù)分子分型指導(dǎo)治療非鱗癌EGFR突變ARMS法檢測(1類證據(jù))ALK融合基因Ventana免疫組化檢測(1類證據(jù))如果組織標(biāo)本不足或難以獲得，可利用血漿游離DNAARMS法檢測EGFR突變(2A類證據(jù))ALKFISH或RT-PCR法檢測(2A類)ROS1檢測(2Al類證據(jù))鱗癌EGFRARMS法檢測(1類證據(jù))基本策略可選策略一線治療PS=0-2一代EGFRTKI(1類證據(jù))吉非替尼、厄洛替尼+化療(交替或同步)(PS=0-1)(2A類證據(jù))含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗(非鱗癌)(2A類證據(jù))——肺癌指南發(fā)布臨床上的EGFR-TKI我們該選哪個？目前臨床上的EGFR-TKI通用名稱吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺峄瘜W(xué)名易瑞沙（吉非替尼）厄洛替尼?？颂婺酦A生產(chǎn)廠家阿斯利康羅氏貝達(dá)勃林格殷格翰分子式C22H24ClFN4O3C22H23N3O4HClC22H21N3O4HClC32H33ClFN5O11

分子量446.90429.9427.88718.1T1/2(小時)4836.26-822.3-47.1治療窗225-700mg/d100-150mg/d300-1875mg/dNACYP代謝酶系的影響CYP3A4,2D6CYP3A4/5，CYP1A2CYP2C19并非CYP代謝酶系的抑制劑或誘導(dǎo)劑(體外研究)oNNNHNooClFNNHNNiJ,ZhangL.ChinMedJ(Engl)2016;129(3):332-340.KeatingGM.Drugs2014;74(2):207-221.EngleJA,etal.AmJHealthSystPharm2014;71(22):1933-1938.鹽酸厄洛替尼片說明書2013年12月05日版;吉非替尼片說明書2015年02月13日版.ChenX,etal.PLoSOne2014;9(5):e95897.各TKI對于一線突變陽性患者緩解率相當(dāng)ZhouC,YaoLD.JThoracOncol2016;11(2):174-186.WuYL,etal.AnnOncol2015;26:1883-1889.ShiYK,etal.2016ASCOAbstract9041.吉非替尼厄洛替尼?？颂婺岚⒎ㄌ婺酧RR(%)目前研究顯示，各TKI療效相當(dāng)研究比較藥物入組例數(shù)中位PFS(月)ORR(%)CTONG0901吉非替尼vs.厄洛替尼128vs.12810.4vs.13.0p=0.152.3vs.56.3p=0.53WJOG5108L吉非替尼vs.厄洛替尼279vs.2806.5vs.7.5p=0.25745.9vs.44.1P=0.686ICOGEN吉非替尼vs.?？颂婺?96vs1993.4vs.4.6p=0.1327.2vs27.6p=0.91LUX-LUNG7吉非替尼

vs.阿法替尼159vs.16010.9vs.11.0p=0.01756vs.70p=0.0083YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.UrataY,etal.JClinOncol2016;34:10.1200/JCO.2015.63.4154.ShiY,etal.LancetOncol2013;14(10):953-961.ParkK,etal.LancetOncol2016;17(5):577-589.一代二代TKI的頭對頭比較：LUX-Lung7研究設(shè)計(jì)如果研究者認(rèn)為有確切的益處，則疾病進(jìn)展后仍可接受治療RECIST(實(shí)體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn))評估分別在治療后的第4周和第8周進(jìn)行，之后每8周評估一次；至64周時，每12周進(jìn)行一次評估主要研究目的：評估阿法替尼vs.吉非替尼治療后PFS、TTF以及OS*的危險度比(HR)*中心或局部檢驗(yàn)#劑量修改為50mg；30mg及20mg可用于符合處方信息的情況O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.肺腺癌IIIB/IV期腫瘤組織存在EGFR

突變(Del19和/或L858R)*無進(jìn)展/轉(zhuǎn)移性疾病治療史ECOGPS0/1阿法替尼40mg，每日一次#吉非替尼250mg，每日一次1:1分層分析：突變類型(Del19/L858R)腦轉(zhuǎn)移(存在/無)主要終點(diǎn)PFSTTFOS次要終點(diǎn)ORR至緩解時間緩解持續(xù)時間疾病控制持續(xù)時間腫瘤縮小HRQoLLUX-Lung7：亞裔人群中，無論何種類型的

EGFR基因突變，阿法替尼的療效與易瑞沙相似O'ByrneK,etal.2016ELCCAbstract068.突變類型阿法替尼(n=54)吉非替尼(n=50)EGFR外顯子19DELORR(%)7268PFSHR0.68(0.44-1.05)PFSP值0.08EGFR外顯子21L858RORR(%)6842PFSHR0.88(0.52-1.50)PFSP值0.63各種比較顯示，目前各個TKI在療效上表現(xiàn)相當(dāng)，那么在安全性上是否會有不同呢？CTONG0901：對于EGFR突變陽性患者，

易瑞沙組沒有發(fā)生≥3級不良事件YangJJ,etal.2015WCLCMINI16.13.易瑞沙(n=128)(%)厄洛替尼(n=128)(%)所有級別≥3級所有級別≥3級皮疹62.50.069.52.3咳嗽29.70.023.40.0腹瀉18.80.017.20.0手足綜合征12.50.06.30.0指甲改變12.50.00.0厭食11.70.00.0ALT升高0.0膽紅素升高10.20.02.3皮膚干燥8.60.00.0安全性：≥3級不良事件發(fā)生率2016NCCN指南推薦：易瑞沙是較阿法替尼

更具治療性價比的EGFR-TKINCCNGuidelines?Non-SmallCellLungCancerNCCNEvidenceBlocksTM,Version4.2016.阿法替尼易瑞沙療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321療效安全性證據(jù)質(zhì)量證據(jù)一致性藥物經(jīng)濟(jì)性54321NCCN指南評價：易瑞沙在療效和安全性方面都較阿法替尼有明顯的優(yōu)勢小結(jié)對于明確的EGFR突變陽性患者，TKI是目前推薦的一線首選治療方案對于明確的EGFR突變陽性患者，目前的一代、二代TKI整體療效相當(dāng)同時，易瑞沙具有良好的安全性，不良事件可預(yù)測可管理選擇一線治療方案時，應(yīng)綜合考慮療效與安全性，易瑞沙是目前NCCN指南的優(yōu)選推薦方案TKI出現(xiàn)耐藥后該怎么辦？非小細(xì)胞肺癌分子靶向藥物耐藥處理共識EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展疾病控制3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(>2分)癥狀評分=2緩慢進(jìn)展疾病控制6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加(2分)癥狀評分1局部進(jìn)展疾病控制3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.靶向藥物獲得性耐藥——透過現(xiàn)象看本質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展是判斷耐藥的標(biāo)準(zhǔn)臨床耐藥是判斷耐藥的線索和補(bǔ)充分子耐藥能明確具體耐藥機(jī)制，指導(dǎo)后續(xù)治療GallantJN,etal.CancerDiscov2015;5(11):1155-1163.HataAN,etal.NatMed2016;22(3):262-269.明確耐藥機(jī)制是制定耐藥后治療策略的關(guān)鍵機(jī)制不明METamplification3%Smallcell+MET1%Smallcell1%Smallcell+T790M2%MET+T790M3%Unknown18%HER28%T790M60%HER2+T790M4%GarrawayLA,JannePA.CancerDiscov2012;2(3):214-216.YuHA,etal.ClinCancerRes2013;19(8):2240-2247.小結(jié)TKI耐藥后的處理應(yīng)參照指南推薦進(jìn)行通過二次活檢或液體活檢明確耐藥機(jī)制，進(jìn)而給予對應(yīng)的治療是未來的方向[適應(yīng)癥]本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療(見【注意事項(xiàng)】)。本品單藥適用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。[用法用量]本品的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。如果漏服本品一次，應(yīng)在患者記起后盡快服用。如果距離下次服藥時間不足12小時，則患者不應(yīng)再服用漏服的藥物?；颊卟豢蔀榱藦浹a(bǔ)漏服的劑量而服用加倍的劑量(一次服用兩倍劑量)。當(dāng)不能整個片劑給藥時，例如患者只能吞咽液體，可將片劑分散于水中。片劑應(yīng)分散于半杯飲用水中(非碳酸飲料)無需壓碎，攪拌至完全分散(約需15分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下洗液。也可通過鼻胃管給予該藥液。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡，體重，性別，種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功