WHO預(yù)認證和對原料藥的要求課件

WHO預(yù)認證和對原料藥的要求MaryamMEHMANDOUST,PhD

AFSSAPS

OnbehalfofWHOPrequalificationMedicinesProgramme

QualityofActivePharmaceuticalIngredients,Beijing,March2010詞目API ActivePharmaceuticalIngredient(interchangeablewithdrugsubstanceoractivesubstance)APIMF ActivePharmaceuticalIngredientMasterFileARV Antiretroviral

CoS(CEP) CertificateofSuitabilityEDQM EuropeanDirectorateforQualityofMedicinesandHealthCareEoI ExpressionofInterestEMEA/EMA EuropeanMedicinesAgencyFPP FinishedPharmaceuticalProductGMP

GoodManufacturingPracticesICH InternationalConferenceonHarmonizationPh.Int. InternationalPharmacopoeiaJP JapanesePharmacopoeiaPh.Eur. EuropeanPharmacopoeiaPQ PrequalificationPQIF PharmaceuticalQualityInformationformRH ReproductiveHealthTB TuberculosisTEA TriethylamineUSFDA USFoodandDrugAdministrationUSP UnitedStatesPharmacopoeia演講概況對藥品資格預(yù)審程序的摘要

在PQ項目意向書中的活性藥物組分（APIs）提交API數(shù)據(jù)的途徑

CEP選項APIMF選項:程序問題檔案中的數(shù)據(jù)

格式和要求/API部分（CTD?部分）API的資格預(yù)審藥品資格預(yù)審項目

質(zhì)量保證程序原則制造商的生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動的一般理解產(chǎn)品數(shù)據(jù)和安全，效能和質(zhì)量信息的評估評估生產(chǎn)制造基地的生產(chǎn)一致性、原始材料的質(zhì)量控制以及通過依從GMP進行的遠期計劃控制臨床檢測單位或合同研究組織的評估以依從GCP和GLP

依賴國家DRA提供的資料

隨機取樣和測試

處理投訴和召回

監(jiān)測機構(gòu)和國家的投訴

藥品資格預(yù)審項目

它是如何工作的?

接受集體行動依從評估視察資格預(yù)審清單維持以及監(jiān)查

變更、處理投訴-產(chǎn)品檔案-基地主要文件對問題作出反應(yīng)意向書藥品資格預(yù)審項目

最近的(9th)肺結(jié)核藥的意向書利福平（利福平），歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

乙胺丁醇銨鹽，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

吡嗪酰胺，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

異煙肼，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典硫酸鏈霉素，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

阿米卡星，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

卡那霉素，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典

卷曲，美國藥典，國際藥典

環(huán)絲氨酸，美國藥典，日本藥典

乙硫異煙胺，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典，國際藥典

氧氟沙星，歐洲藥典，美國藥典

左氧氟沙星，藥典草案

莫西沙星，歐洲藥典，美國藥典，英國藥典丙硫異煙胺，國際藥典

對氨基水楊酸（和鈉鹽），歐洲藥典，美國藥典特立齊酮，非藥典但2010年藥典工作計劃中

藥品資格預(yù)審項目

最近的(9th)抗病毒藥的意向書阿巴卡韋硫酸鹽

國際藥典去羥

國際藥典、歐洲藥典、美國藥典依法韋侖

國際藥典恩曲他濱

國際藥典(2009年2月)茚地那

國際藥典、美國藥典、歐洲藥典拉米夫定

歐洲藥典、美國藥典、英國藥典、國際藥典奈非那韋

國際藥典奈韋拉平

國際藥典、美國藥典、歐洲藥典司他夫定

歐洲藥典、美國藥典、英國藥典、國際藥典沙奎那韋甲磺酸

國際藥典、美國藥典利托

國際藥典、美國藥典、歐洲藥典齊多夫定

國際藥典、美國藥典、歐洲藥典、英國藥典替諾福韋酯

國際藥典草案(已采用)洛匹那韋

國際藥典草案(已采用)阿扎那韋

非藥典也請參見治療艾滋病的藥物列表：列出了31個APIs

最新（4th）生殖健康EOI

第二屆抗病毒藥EOI生殖健康炔雌醇

國際藥典、歐洲藥典、美國藥典、英國藥典雌二醇衍生物

美國藥典(cypronate),歐洲藥典，美國藥典(valerate)依托孕烯 非藥典去氧孕烯 歐洲藥典、美國藥典黃體素l 國際藥典、歐洲藥典、美國藥典、英國藥典甲孕酮 國際藥典、歐洲藥典、美國藥典、英國藥典利奈孕酮

歐洲藥典炔諾酮

國際藥典、歐洲藥典甲基炔諾酮

美國藥典、歐洲藥典催產(chǎn)素 國際藥典、美國藥典、歐洲藥典草案米非司酮米索前列醇

歐洲藥典流行性感冒特定的抗病毒藥物奧司他韋 國際藥典（2009年10月修訂的專著）、歐洲藥典草案，美國藥典草案

扎那米韋

非藥典

藥品資格預(yù)審項目

評估產(chǎn)品檔案/質(zhì)量API指南提交用于治療艾滋病毒/艾滋病，瘧疾和肺結(jié)核[主要仿制藥指南，修訂中]，API第二部分（2.4.1）的多源（仿制藥）成品藥資格預(yù)審文件的指南補充2-世衛(wèi)組織列出的穩(wěn)定的（不易降解的API）的擴展名單在活性藥物成分主文件（APIMF）程序（DMF類型的程序）指南如何提交PQ產(chǎn)品檔案中的APIs數(shù)據(jù)-第二部分可使用以下方式和喜歡的順序來提交API的科學(xué)數(shù)據(jù)由EDQM頒發(fā)的有效適用性證書（CoS）或CEP由API生產(chǎn)商提交的一個APIMF（活性藥物成分主文件），包含第2部分要求的整個信息。以CTD格式呈現(xiàn)（見APIMF準則）PQ產(chǎn)品檔案的第2部分要求提交完整的數(shù)據(jù)CEP選項

在PQ檔案中提供什么?

最新版本的CEP和所有附錄+適當填寫了的進入方框

CEP可能沒有涵蓋的信息理化特性和任何有關(guān)的測試

容器密閉系統(tǒng)（如果CEP沒有提及的話）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（如CEP沒有提及再次檢測階段）批量分析結(jié)果（在專著中列出的屬性+任何CEP列出的檢測+無菌，如適用）

在無菌物質(zhì)的情況（如安宮黃體酮）如果對FPP，沒有后續(xù)的消毒

-按照CEP制定的，描述滅菌過程

-數(shù)據(jù)驗證APIMF選項/

程序方面

2007年1月起在PQ實施的程序，

世衛(wèi)組織制藥準備標準專家委員會2007年10月采用了，且最近在世界衛(wèi)生組織技術(shù)報告系列948最為附件4發(fā)表受用于歐盟的活性物質(zhì)的主文件（ASMF）/DMF的激發(fā)范圍只對美國和加拿大的藥物主要文件APIs#公開

-適用于所有類型的化學(xué)原料藥：藥典和非藥典（如歐盟）

-APIMF程序的范圍之外的生物學(xué)APIs（如歐盟）

APIMF選項/

程序方面

提交APIMF總是僅僅為了支持FPP檔案.應(yīng)該根據(jù)CTD呈現(xiàn)APIMF的科學(xué)信息(強制性的).信息分成2部分：受限的部分+申請這部分，以便實現(xiàn)程序的目標（類似于歐盟和加拿大的）受限部分(封閉部分)僅僅對WHOPQ提交保密性息申請這部分(開放部分)信息被認為是非保密的且要給予申請者的信息也給予WHOPQ作為APIMF的一部分持有者直接把可及信交給WHO的PQ，并把復(fù)印件給申請者，以便放置在產(chǎn)品檔案中APIMF持有者應(yīng)最好是API的制造商。授權(quán)代表可以提交適當?shù)氖跈?quán)信變化和更新防止變化引入APIMF：

-申請者要求存檔的變異應(yīng)該通知每個申請者和WHO-那些不要求存檔的變異僅僅需要提交給WHO的PQ，且在執(zhí)行之前提交總結(jié)變化的表格式清單API/CTD的要求和格式

檔案中的APIMF或數(shù)據(jù)CTDPQ檔案第二部分S.1一般信息

-術(shù)語

-結(jié)構(gòu)-一般性質(zhì)2.1術(shù)語2.2API(s)的性質(zhì)S.2生產(chǎn)

-制造商

-描述生產(chǎn)過程材料控制-關(guān)鍵步驟和中間體的控制-過程驗證-生產(chǎn)過程開發(fā)

S.3特征

-結(jié)構(gòu)闡述

-雜質(zhì)2.3生產(chǎn)基地2.4合成路徑-藥典未描述的API

-合成中使用的原材料和中間體的標準-藥典中描述的APIS.4原料藥控制S.5參考標準或材料2.5標準S.6容器關(guān)閉系統(tǒng)S.7穩(wěn)定性檢測2.6容器關(guān)閉系統(tǒng)2.7穩(wěn)定性檢測要求和格式

API/CTD部分S.1.一般信息S.2.

生產(chǎn)（制造商、生產(chǎn)過程描述、材料控制、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、過程驗證、生產(chǎn)過程開發(fā)）S.3.

特征S.4.API控制S.5.參考標準或材料S.6.容器關(guān)閉系統(tǒng)S.7.穩(wěn)定性檢測*灰色部分將不會討論3.2.S.2.生產(chǎn)

描述生產(chǎn)過程和過程控制

合成過程和計劃的流程圖詳細說明合成步驟，說明使用的材料、試劑和溶劑以及由制造商確定的關(guān)鍵步驟合成的描述應(yīng)該完全回到特征明確的原始材料（見控制下的材料）生產(chǎn)規(guī)模：通常的批量大小和最大批量大?。ǚ秶?/p>

總要提及并控制提純和結(jié)晶的最后溶劑注意合成的流程表及過程的描述這兩者之間的一致性一個APIMF中，在一定程度上可以接受備用進程（如果有的話），條件是API的最終標準沒有變化，并且保留著其雜質(zhì)屬性在這種情況下，替代過程的描述應(yīng)與主要過程的描述在同一詳細水平

如果備用進程可能會導(dǎo)致不同的標準/雜質(zhì)屬性，那么應(yīng)該存檔獨自的APIMF3.2.S.2.生產(chǎn)

描述生產(chǎn)過程和過程控制

明確說明是否執(zhí)行了再加工和再改造步驟。如果執(zhí)行了，應(yīng)該清楚地描述并說明理由注意可能源于返工的不同的雜質(zhì)的屬性材料的回收，如果有的話，應(yīng)該詳細說明，并說明其在進程中的步驟.應(yīng)充分控制救援行動，以便雜質(zhì)含量不會隨時間增加。

對于溶劑回收，重要的是要知道是否有任何處理以提高回收的溶劑的質(zhì)量；是否回收的溶劑來自特定的API的制造過程，或可來自其他過程。

至于過濾液（母液）的回收，母液的最大保持時間和材料最大次數(shù)循環(huán)的信息應(yīng)該可得。應(yīng)提供雜質(zhì)水平的數(shù)據(jù)來證明濾液的循環(huán)利用是正確的如果沒有材料的回收，應(yīng)該在檔案中澄清

混合API批次和中間體以獲得更大的批次僅當針對標準單獨檢測批次并且它滿足最后的API標準時才是可以接受的3.2.S.2.生產(chǎn)

API材料或原始材料控制事實:

生產(chǎn)鏈當今已完全分割了許多API制造商僅僅執(zhí)行好些合成步驟中的一到兩步大多數(shù)PQ中的制造商證明他們按照ICHQ7的定義來選擇原始材料時正確的。也就是：用在生產(chǎn)一個API的原材料、中間體或者一個API以及作為一個重要的結(jié)構(gòu)碎片納入到API結(jié)構(gòu)中的成分。它可以是一件商品，能從另一個供應(yīng)商處購買，或內(nèi)部生產(chǎn)從評估的角度看，這種定義是不充分的

-納入API結(jié)構(gòu)中的重大結(jié)構(gòu)分割將是一個非常復(fù)雜的分子。如，最終的中間體 -工業(yè)效用本身不是一個充分的理由

3.2.S.2.生產(chǎn)

API材料或原始材料控制檔案中合成的原始材料在合成過程中可能領(lǐng)先于ICHQ7中“API的原始材料”

好些步驟(制藥學(xué)-問與答，治療藥品理事會，

衛(wèi)生加拿大，2007年5月)如果原始材料的結(jié)構(gòu)太復(fù)雜且合成太短，那么提議的原始材料就應(yīng)該不能被認為是“主要中間體”作為合成前提的真正的原始材料-應(yīng)該要求在最后API中間體之前有一到兩個合成步驟當CEP包括API的原始材料是，就是以上所述的例外情況酸，堿，鹽，酯及API的類似衍生物都不能被認為是最后的中間體應(yīng)把原始材料作為重要的結(jié)果片段納入到最后的API結(jié)構(gòu)中原始材料的特征應(yīng)該明確，結(jié)構(gòu)應(yīng)該充分闡述原始材料應(yīng)該有很好確定的標準，包括一個或更多的特定身份檢測，化驗的檢測和限制，指明的和未指明的雜質(zhì)和總雜質(zhì)3.2.S.2.生產(chǎn)

API材料或原始材料控制為了評定所有可能出現(xiàn)的雜質(zhì)，應(yīng)該簡短地概括如何準備開始于更簡單的分子的API的原始材料，包括溶劑和試劑，目的是為了使評審員能判斷API原始材料標準的恰當性如果APIMF持有者并不擁有以上可能被認為是保密的信息，那么原始材料制造商或供應(yīng)商可以通過參考APIMF號碼直接提交給WHOPQ指明原始材料制造商的姓名和地址（最好是生產(chǎn)基地的地址）如果有好些原始材料制造商，那么澄清從不同來源獲得的材料是否通過相同的路徑或通過不同的合成路徑準備的，以及原始材料的標準是否可以適用于源于它們的材料3.2.S.2.生產(chǎn)

關(guān)鍵步驟和中間體的的控制

分離的中間體的標準進程內(nèi)控制確定關(guān)鍵步驟(舉例)當移除或引入了重大雜質(zhì)時的步驟當引入了基本的分子結(jié)構(gòu)成分，如手性中心時的步驟當發(fā)生了一個主要的化學(xué)轉(zhuǎn)化時的步驟當影響API的固態(tài)屬性和同質(zhì)性時的步驟（與固態(tài)劑型有關(guān)）3.2.S.3.特征闡明結(jié)構(gòu)和其他特征基于合成路徑和廣譜分析確認結(jié)構(gòu)藥典APIs:

在藥典參考標準和其他檢測產(chǎn)品間對比廣譜數(shù)據(jù)非藥典API:

應(yīng)該通過充分的結(jié)構(gòu)分析證明結(jié)構(gòu)：成分分析，紅外光譜，核磁共振（質(zhì)子和碳），紫外光譜，與光譜，X射線等

-手性中心結(jié)構(gòu)的明確證據(jù)（如適用）和幾何異構(gòu)體（如適用），例如單X-射線晶體3.2.S.3.特征闡明結(jié)構(gòu)和其他特征

對不易溶解的API的粒度分布，根據(jù)ICHQ6A常規(guī)檢測是合理的

多態(tài)性

關(guān)于多態(tài)形式的討論（如適用）分析方法的可用性以便區(qū)分形式生產(chǎn)一致性證明常規(guī)控制的必要與否，根據(jù)ICHQ6A

3.2.S.4來辯護3.2.S.3.特征

雜質(zhì)討論可能的和實際的雜質(zhì)有機雜質(zhì)非藥典APIs(雜質(zhì)的名稱和起源，檢測程序和結(jié)構(gòu)分析的實際樣本的可得性，提議的分析方法的合適性，批量結(jié)果，對識別與鑒定臨界值給出的合理限制)藥典APIs(是否該過程事實上導(dǎo)致在各個專著中描述雜質(zhì)，對比那些在專著中描述的雜質(zhì)，是否會出現(xiàn)新的雜質(zhì))原則：不同的合成路徑可能導(dǎo)致不同的雜質(zhì)屬性如果出現(xiàn)新的雜質(zhì)，那么如以上對非藥典APIs一樣有同樣的要求剩余溶劑Q3C(R3)和歐盟對指導(dǎo)的注釋專賣藥品委員會/質(zhì)量工作組（CPMP/QWP/450/03）TEANMT限制為百萬分之三百二十(選項1)或根據(jù)EDQMPA/PH/CEP(04)14R文件攝入3.2毫克/天3.2.S.3.特征

雜質(zhì)討論可能的和實際的雜質(zhì)

金屬催化劑監(jiān)測金屬催化劑的剩余物并且根據(jù)相關(guān)的指南設(shè)定驗收標準，如EUnoteCPMP/SWP/QWP/4446/00

遺傳毒性雜質(zhì)有待討論用于過程中或以副產(chǎn)品形成的已知的、確定的高度毒性的雜質(zhì)的存在或不存在將要為它們的控制提議合適的限制和檢測（至少空白測試以及在相關(guān)階段下任何過程變化的情況下）通過恰當?shù)貐⒖继囟ǖ目傻玫闹改蟻韺ο拗七M行辯護

(EUCPMP/SWP/5199/02orUSFDAdraftDecember2008)

或者參考實驗安全數(shù)據(jù)或者參考在同行評議后的雜質(zhì)發(fā)表的數(shù)據(jù)L.Müller等人的文章(Elsevier,2006)可以作為已知的引起人注意的結(jié)構(gòu)的例子3.2.S.4.API控制

標準WHOPQ認可的藥典是國際藥典、歐洲藥典、英國藥典和美國藥典

藥典中對APIs的描述

專著要求使用的要求+一般專著和那個專著的章節(jié)中的要求(如適用)如，對于歐洲藥典：各個專著+一般專著(2034)+一般章節(jié)剩余溶劑(5.4.)+一般專著(1483)對有TSE風險的產(chǎn)品的要求..所有一起使用可獲得藥典專著，但是申請者或制造商要求內(nèi)部的標準，那么僅當他們證明標準至少等價或者比藥典專著更嚴格時才是可以接受的非藥典APIs

依據(jù)

ICHQ6A

3.2.S.4.API控制分析程序當使用藥典相關(guān)物質(zhì)的方法時，應(yīng)該證明該方法事實上是適合判定制造商特定合成路徑的雜質(zhì)的對相關(guān)物質(zhì)使用藥典方法并不是強制的，如果能得到辯護，那么內(nèi)部的方法也能被接受為了防止使用內(nèi)部的方法，應(yīng)該核查藥典專著明確列出的存在或不存在的雜質(zhì)清單，并且必須討論它們與制造商特定的合成路徑的相關(guān)性批量分析至少每個基地最近3個連續(xù)的主要批次的結(jié)果主要批次應(yīng)該至少是試驗性規(guī)模，在APIMF接受時是最大商業(yè)批次規(guī)模的3.2.S.4.API控制標準的理由納入或省略某種主要或關(guān)鍵的檢測和驗收標準如果更廣，那么任何與藥典限制的不同任何藥典檢測的變更根據(jù)ICHQ6A證明非藥典APIs的標準3.2.S.5.參考標準或材料對于藥典APIs:使用一個官方的參考標準參照官方的參考標準起作用的標準是合格的對于非藥典APIs要確立一個主要的和或一個起作用的標準用識別（充分的結(jié)構(gòu)分析）和化驗來描述這個參考標準或起作用的標準是如何設(shè)定的

必須使用以下絕對的程序來決定純度：100％減有機雜質(zhì)，再減去無機雜質(zhì)，扣除水分和減去殘留溶劑

分析證明書+儲存和使用時間說明3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測

2009年WHO的APIs和FPPs的穩(wěn)定性檢測指南,附錄2，TRS953在應(yīng)力條件下強制降解研究有助于了解API的內(nèi)在穩(wěn)定性有助于了解降解路徑和形成的降解產(chǎn)品有助于知道分析方法是否適合判定降解產(chǎn)品并且是否是穩(wěn)定性要求的如果能在科學(xué)文獻上找到信息，那么就有可能不用做應(yīng)力檢測就在APIMF上提交3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測在應(yīng)力條件下強制降解研究要求：一個API批次應(yīng)力條件 -溫度，在10°以上加速的（也就是50°C,60°C…) -濕度(75%或更大) -當恰當時，氧化和光解 -當在溶液或懸浮狀態(tài)時根據(jù)pH值的范圍來證明API對水解作用的敏感性 -耐光性檢測：一般根據(jù)ICHQ1B,

如果API的藥典專著表述“避免見光”，并且其包裝也是如此做的，同時合適的標簽說明也用在了包裝上，那么忽略耐光性檢測就不需要對WHOPQ進行辯護3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測

管理穩(wěn)定性檢測目的是為了定義API的再檢測階段建議一個儲存條件定義再檢測階段

在API已經(jīng)儲存在確定的條件下時，期望API仍在其標準之內(nèi)并且能被用在一個既定產(chǎn)品（在原料藥生產(chǎn)之前沒有控制）的生產(chǎn)中的時間段對于不穩(wěn)定的APIs，可以給予一個保存期限，而不是一個再檢測階段3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測API再檢測階段批次的挑選

(至少3個主要的)API的主要批次應(yīng)該至少是試驗性規(guī)模有同樣的合成以及同樣的生產(chǎn)方式來刺激大規(guī)模批次的最終過程比起提議的儲存或分發(fā)，要有同樣的包裝要檢測的參數(shù):那些在儲存過程中懷疑要變化的，如化驗、降解產(chǎn)品、理化特征（如果相關(guān)）分析方法如同釋放方法，或者如果不同，應(yīng)該驗證并證明是穩(wěn)定的3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測API再檢測階段

一般情況研究儲存條件提交數(shù)據(jù)是涵蓋的最小時間段長期的*25°C±2°C/60%相對濕度±5%相對濕度30°C±2°C/65%相對濕度±5%相對濕度

30°C±2°C/75%相對濕度±5%相對濕度根據(jù)合適情況，12個月或6個月中間的30°C±2°C/65%相對濕度±5%相對濕度6個月加速的40°C±2°C/75%相對濕度±5%相對濕度6個月*長期穩(wěn)定性檢測條件取決于API應(yīng)儲存的氣候條件3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測氣候帶和長期檢測條件

長期穩(wěn)定性檢測條件取決于API應(yīng)儲存的氣候條件

區(qū)I:

溫帶的 21°C/45%相對濕度

區(qū)II:

亞熱帶或地中海 25°C/60%相對濕度

區(qū)III:

熱或干燥 30°C/35%相對濕度

區(qū)VIa:

熱或潮濕 30°C/65%相對濕度x

區(qū)VIb:

熱或非常潮濕 30°C/75%相對濕度x

XPreferredstorageconditionofPQ3.2.S.7.穩(wěn)定性檢測-檢測頻率:第一年每三個月一次,第二年每六個月一次，以后每年一次-“重大改變”不能滿足任何參數(shù)標準-推斷:可能或者根據(jù)WHOPQ的補充2或者根據(jù)ICHQ1E，最多僅僅24個月對于不容易溶解的APIs的例外情況，請見補充2的清單

提交6個月的長期數(shù)據(jù)（