濾泡型淋巴瘤課件

濾泡型淋巴瘤的治療濾泡型淋巴瘤惰性淋巴瘤，只有極少數(shù)早期患者有治愈可能治療目的是緩解疾病所導(dǎo)致的不良癥狀，對(duì)于進(jìn)展緩慢的無(wú)癥狀患者，可以采用等待觀察的方法ⅠⅡ期患者可以采用單純放療，尚無(wú)充分證據(jù)顯示聯(lián)合放化療的優(yōu)越性化療是針對(duì)ⅢⅣ期患者的主要治療模式，常用方案為CVP，但尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案在原有化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合利妥昔單抗可增加療效，而放射免疫藥物初步顯示出一定的治療作用濾泡型淋巴瘤濾泡型淋巴瘤是僅次于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的亞型最常見(jiàn)的惰性淋巴瘤:在歐美國(guó)家中，濾泡型淋巴瘤占22~35%，但在亞洲國(guó)家這一比例略低根據(jù)細(xì)胞大小和中心母細(xì)胞的比例可分為3級(jí)，其中III級(jí)又稱為大細(xì)胞濾泡型淋巴瘤。由于III級(jí)濾泡型淋巴瘤具有較為惡性的生物學(xué)行為和不良預(yù)后，多數(shù)腫瘤學(xué)家參照彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的方案來(lái)治療這一亞型，通常需要使用包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療方案此外，大約有20%的濾泡型淋巴瘤會(huì)轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，這部分患者同樣需要更積極的化療預(yù)后因素表1FLIPI與預(yù)后的關(guān)系累計(jì)不良5年總10年總預(yù)后因素存活率存活率低危組0~191%71%中危組278%56%高危組≥353%36%抗腫瘤治療指征惡性程度較低，中位存活期可長(zhǎng)達(dá)8~10年治療指征包括：具有疾病所致的局部癥狀如腫塊壓迫等疾病發(fā)展損害了正常的器官功能具有B癥狀淋巴結(jié)外器官累及引起的癥狀如胸腔積液等由于骨髓浸潤(rùn)，自身免疫性溶血性貧血和脾功能亢進(jìn)所導(dǎo)致的造血功能下降患者的選擇早期由于僅有15~20%的濾泡型淋巴瘤患者初診時(shí)表現(xiàn)為Ⅰ/Ⅱ期，并且其中很大一部分患者缺乏需要馬上接受治療的疾病相關(guān)癥狀，因此迄今為止并無(wú)針對(duì)這一人群的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)濾泡型淋淋巴瘤是一種對(duì)放療非常敏感的腫瘤，Ⅰ/Ⅱ期患者往往僅需要放療就可以緩解癥狀，其中一小部分還有治愈的可能進(jìn)展期

在一項(xiàng)研究中，309例沒(méi)有癥狀的Ⅲ/Ⅳ期惰性非霍奇金淋巴瘤（65%為濾泡型）隨機(jī)接受了苯丁酸氮芥（Chlorambucil）的治療，或者僅僅等待觀察直至出現(xiàn)癥狀才開(kāi)始治療10年的隨訪顯示，無(wú)論是疾病相關(guān)還是總存活率兩組均無(wú)差別。在等待觀察組中，19%的患者10年內(nèi)不需要治療，這一比例在70歲以上和以下的患者中分別達(dá)到40%和16%。

進(jìn)展期

絕大多數(shù)的初治濾泡型淋巴瘤患者為進(jìn)展期（Ⅲ/Ⅳ期），除了其中一小部分成功接受造血干細(xì)胞移植的患者，總體來(lái)說(shuō)是不可治愈性疾病由于濾泡型淋巴瘤具有一個(gè)緩慢的自然病程，并且一部分患者還會(huì)發(fā)生自發(fā)性的腫塊退縮，因此對(duì)于沒(méi)有癥狀的進(jìn)展期，特別是老年患者，等待觀察是一個(gè)合理選擇

化療濾泡型淋巴瘤是一種對(duì)化療敏感的腫瘤，常用的化療方案包括傳統(tǒng)的以烷化劑為主的單藥和聯(lián)合方案以及新興的嘌呤類藥物，主要包括福達(dá)拉濱（Fludarabine）以往，針對(duì)濾泡型淋巴瘤最常用的化療方案是單藥苯丁酸氮芥或CVP（表2），兩者均可以取得50~60%的緩解率和1.5~2年的緩解期。其后，包括CHOP，ProMACE/CytaBOM（表2）等更積極的方案加入到這一治療領(lǐng)域，試圖提高存活率表2常用的傳統(tǒng)化療方案(2)

方案用法間隔

ProMACE強(qiáng)的松60mg/m2days1~14/CytaBOM阿霉素25mg/m2day1

環(huán)磷酰胺650mg/m2day1

依托泊苷120mg/m2day1

阿糖胞苷300mg/m2day8

博來(lái)霉素5U/m2day8

長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2day8

甲氨蝶呤120mg/m2day8

甲酰四氫葉酸25mg/m2q6h×6次（在甲氨蝶呤24h以后開(kāi)始）復(fù)方新諾明1片biddays1~213周那些多藥的聯(lián)合方案雖然可能提高緩解率和無(wú)進(jìn)展存活率，但對(duì)總存活率沒(méi)有作用，相反導(dǎo)致更多的毒副反應(yīng)在一項(xiàng)早期的SWOG試驗(yàn)中，在CVP聯(lián)合博來(lái)霉素方案的基礎(chǔ)上加入阿霉素，并沒(méi)有在存活率上取得任何優(yōu)勢(shì)。考慮到蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性，也限制了該藥物的使用福達(dá)拉濱一種新型的嘌呤類藥物，在多種惰性非霍奇金淋巴瘤的治療上取得了不錯(cuò)的效果最初，福達(dá)拉濱主要用于治療復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤，特別是那些不適合進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者在一項(xiàng)小樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，91例復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤（78%為濾泡型）患者接受了福達(dá)拉濱單藥（表3）或CVP方案的治療結(jié)果顯示，兩組在緩解率和中位存活期上并無(wú)差別，但是福達(dá)拉濱提高了近2個(gè)月的無(wú)進(jìn)展存活期（11比9.1個(gè)月，P=0.03）。但福達(dá)拉濱組的粒細(xì)胞下降比例明顯較多，并且有3例治療相關(guān)性死亡近期，歐洲的一項(xiàng)多中心研究評(píng)價(jià)了福達(dá)拉濱在一線治療中的作用。381例初治的惰性淋巴瘤（61%為濾泡型）患者隨機(jī)接受了最多八個(gè)療程福達(dá)拉濱單藥或CVP方案的治療經(jīng)過(guò)中位79個(gè)月的隨訪，福達(dá)拉濱組的完全緩解率和總緩解率（39%和70%均優(yōu)于CVP組（15%和52%，P<0.001），但在5年無(wú)進(jìn)展存活率和總存活率上2組均無(wú)差別由于在體外實(shí)驗(yàn)中觀察到福達(dá)拉濱和烷化劑及蒽環(huán)類藥物有協(xié)同作用，多種聯(lián)合化療方案應(yīng)運(yùn)而生，如FND和FCM等（表3）雖然與單藥相比，聯(lián)合方案的總緩解率可提高至90%左右，但中存活率并沒(méi)有改善。值得注意的是，這些聯(lián)合方案的骨髓抑制毒性較強(qiáng)，并且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的感染發(fā)生，特別是機(jī)會(huì)性感染如肺孢子蟲(chóng)性肺炎和皮膚帶狀皰疹，因此大多需要預(yù)防性口服復(fù)方新諾明綜上所述，雖然福達(dá)拉濱在治療濾泡型淋巴瘤方面有一定的效果，但考慮其累積性的骨髓毒性，尤其會(huì)影響今后可能的造血干細(xì)胞動(dòng)員，因此主要適用于那些不考慮移植的復(fù)發(fā)患者干擾素

干擾素很早就用于濾泡型淋巴瘤的治療，既可以與化療聯(lián)合使用，也可以用作化療以后的維持治療迄今為止，大部分的對(duì)照試驗(yàn)[13~17]證明了干擾素可以在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上提高無(wú)復(fù)發(fā)存活期，其中2項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)改善了總存活率。但是在最大樣本的SWOG[18]試驗(yàn)中，在化療基礎(chǔ)上結(jié)合干擾素維持治療，對(duì)于無(wú)復(fù)發(fā)存活率和總存活率均無(wú)幫助。近期，一項(xiàng)薈萃分析[19]問(wèn)世，證明了干擾素在改善生存上的作用，但是該結(jié)論是建立在所選試驗(yàn)存在顯著性內(nèi)部差異的基礎(chǔ)上，因此結(jié)果并不十分可靠近年來(lái)，利妥昔單抗越來(lái)越多的應(yīng)用至濾泡型淋巴瘤的治療之中，干擾素在此基礎(chǔ)上的額外作用并不清楚。另外，考慮到約三分之一使用干擾素的患者會(huì)發(fā)生Ⅲ/Ⅳ度的毒副反應(yīng)，因此無(wú)論是作為聯(lián)合還是維持治療，干擾素都不應(yīng)該常規(guī)使用單藥利妥昔單抗最先用于復(fù)發(fā)的濾泡型淋巴瘤患者，顯示出一定的治療效果和良好的耐受性。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，57例（95%為濾泡型）復(fù)發(fā)的淋巴瘤患者接受了利妥昔單抗的治療（375mg/m2，每周1次，連用4次）。結(jié)果顯示，總的緩解率為40%，其中完全緩解率11%；無(wú)進(jìn)展存活期達(dá)到18個(gè)月，高于歷史對(duì)照水平；治療的毒副反應(yīng)輕微，并且沒(méi)有人抗鼠抗體產(chǎn)生

其后，利妥昔單抗很快進(jìn)入到一線治療領(lǐng)域，特別是針對(duì)那些惡性程度低，腫瘤負(fù)荷小以及疾病發(fā)展較慢的患者Colombat等采用上述方案治療了50例Ⅱ~Ⅳ期的濾泡性淋巴瘤患者，排除了具有巨大腫塊，B癥狀，器官壓迫，胸腹腔積液以及LDH和β-2微球蛋白升高的患者。該方案獲得了73%的總緩解率和20%的完全緩解率，僅有2例III度毒性發(fā)生在另一項(xiàng)針對(duì)57例III/Ⅳ期的Ⅰ級(jí)濾泡性淋巴瘤患者的試驗(yàn)中，同樣采用每周一次的利妥昔單抗治療，總緩解率和完全緩解率分別為72%和36%，無(wú)復(fù)發(fā)存活期達(dá)到驚人的2.2年。在亞組分析中，對(duì)于那些LDH升高的患者，總緩解率和無(wú)復(fù)發(fā)存活期僅為33%和6個(gè)月，因此作者建議這部分患者不適合利妥昔單抗的單藥治療

綜上所述，在緩解率方面，利妥昔單抗單藥治療與傳統(tǒng)化療相比并無(wú)優(yōu)勢(shì)，并且作用相對(duì)緩慢。鑒于其較輕的毒副反應(yīng)，可以適用于腫瘤相關(guān)癥狀輕微或者不能耐受化療的患者。表4利妥昔單抗聯(lián)合化療的方案方案用法間隔單藥利妥昔單抗375mg/m2,每周1次連用4次R-CVP利妥昔單抗375mg/m2,day1

環(huán)磷酰胺750mg/m2,day1

長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2,day1

強(qiáng)的松100mg/m2,days1~53周R-CHOP利妥昔單抗375mg/m2,day1

環(huán)磷酰胺750mg/m2,day1

長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2,day1

阿霉素50mg/m2,day1

強(qiáng)的松100mg/m2,days1~53周維持治療

近年來(lái)，許多腫瘤學(xué)家試圖針對(duì)那些初次治療后緩解和穩(wěn)定的患者給予利妥昔單抗維持治療，希望可以延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)存活期，進(jìn)而提高總存活率。首先在瑞士的一項(xiàng)研究[27]中，202例初治或復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤患者先接受了利妥昔單抗的單藥治療（表4），其后151例療效為緩解或穩(wěn)定的患者隨機(jī)接受了利妥昔單抗維持治療（375mg/m2，每2個(gè)月1次，連用4次）或者不做治療。經(jīng)過(guò)35個(gè)月的初步隨訪，維持治療延長(zhǎng)了無(wú)不良事件存活期（23比12個(gè)月，P=0.02），該項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)在初治患者中尤為突出（P=0.009）托西莫單抗（Tositumomab）

是一種與碘-131結(jié)合的放射性同位素藥物。由于其具有很長(zhǎng)的半衰期（8天），而且除了β射線外，碘-131還發(fā)射穿透力強(qiáng)的γ射線，因此對(duì)接受治療的患者需要進(jìn)行短暫隔離在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]中，76例初治的濾泡性淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療（劑量相當(dāng)于全身照射75cGy）。經(jīng)過(guò)5年的隨訪，總緩解率和完全緩解率分別為95%和75%，5年總存活率和無(wú)進(jìn)展存活率分別為89%和59%。毒性上，34%和17%的患者分別發(fā)生了Ⅲ/Ⅳ度的中性粒細(xì)胞和血小板下降，但是沒(méi)有發(fā)熱性粒細(xì)胞缺乏和治療相關(guān)性住院發(fā)生。雖然在該試驗(yàn)中，托西莫單抗取得了令人矚目的的治療效果，但不可否認(rèn)試驗(yàn)人群是高度選擇的，如中位年齡只有49歲，70%的患者為Ⅰ級(jí)，診斷至開(kāi)始治療的間隔長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月等，這些都是預(yù)后良好的指標(biāo)。另一項(xiàng)試驗(yàn)[32]采用托西莫單抗聯(lián)合化療的方案，也取得了不俗的治療效果。90例初治的濾泡型淋巴瘤患者先接受了六個(gè)療程CHOP方案，治療結(jié)束4~8周后再接受托西莫單抗。結(jié)果顯示，總緩解率和完全緩解率分別為90%和67%，2年總存活期和無(wú)進(jìn)展存活期分別為97%和81%。經(jīng)過(guò)分析，在CHOP后沒(méi)有達(dá)到完全緩解的47例患者中，57%在接受托西莫單抗后取得了完全緩解，這顯示了托西莫單抗在化療以外的治療優(yōu)勢(shì)。

在針對(duì)以往利妥昔單抗治療失敗的患者，托西莫單抗仍然顯示出較強(qiáng)的治療效力。在一項(xiàng)試驗(yàn)[33]中，40例濾泡型，惰性和轉(zhuǎn)化的非霍奇金淋巴瘤患者接受了托西莫單抗的治療，所有患者以前均接受過(guò)利妥昔單抗治療并且入組伴有進(jìn)展性疾病。3.3年的隨訪顯示，總緩解率和完全緩解率分別達(dá)到65%和38%，中位無(wú)進(jìn)展存活期為10.4個(gè)月。對(duì)于不含有巨大腫塊（≤7cm）的21例ⅠⅡ級(jí)濾泡型患者，總緩解率和完全緩解率分別為86%和57%，3年無(wú)進(jìn)展存活率為48%。雖然上述兩種放射免疫藥物在濾泡性淋巴瘤方面有不錯(cuò)的治療前景，但是不可忽視其所致的骨髓毒性。對(duì)于伴有骨髓浸潤(rùn)或以往骨髓放療范圍超過(guò)25%的患者，不應(yīng)使用放射免疫治療。此外，遠(yuǎn)期毒性如第二原發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病還有待于長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果才能夠準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。干細(xì)胞移植

在濾泡型淋巴瘤治療領(lǐng)域，干細(xì)胞移植的研究開(kāi)展較晚，主要是出于對(duì)骨髓腫瘤細(xì)胞污染的擔(dān)憂以及較高的治療相關(guān)死亡率。近年來(lái)，隨著移植技術(shù)的不斷發(fā)展，多項(xiàng)研究得以開(kāi)展，希望籍此延長(zhǎng)生存，甚至達(dá)到治愈可能。

由于60~70%濾泡性淋巴瘤患者具有骨髓浸潤(rùn)，因此多項(xiàng)體內(nèi)或體外腫瘤細(xì)胞凈化的方法問(wèn)世，主要使用抗CD20的利妥昔單抗或者最新的托西莫單抗。此外，也有腫瘤學(xué)家推薦使用外周血進(jìn)行采集，因?yàn)榕c骨髓相比較，腫瘤細(xì)胞污染的可能性較低。但是大多數(shù)的有關(guān)試驗(yàn)樣本較小，缺乏對(duì)照，目前尚難定論何種方法較佳。自身干細(xì)胞移植的研究最先在復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤中得以應(yīng)用。在迄今為止的唯一一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照[34]中，89例對(duì)化療敏感的濾泡型淋巴瘤患者隨機(jī)接受以下三種治療方案：傳統(tǒng)解救化療，自身移植物凈化的干細(xì)胞移植和不含自身移植物凈化的干細(xì)胞移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療相比，干細(xì)胞移植顯著延長(zhǎng)了2年無(wú)進(jìn)展存活率（55%比26%，P=0.0009）和4年中存活率（71%比46%，P=0.026）；此外，對(duì)移植物是否進(jìn)行凈化并不影響生存。雖然該試驗(yàn)的結(jié)果令人振奮，但不可否認(rèn)樣本量過(guò)小及其所致的組間危險(xiǎn)因素不均衡性嚴(yán)重降低了結(jié)果的可信度。另外，近年來(lái)由于福達(dá)拉濱以及CD20單抗和放射免疫藥物的出現(xiàn)，傳統(tǒng)化療的治療效果也取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。

近期，針對(duì)初治患者的三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得以報(bào)道，但遺憾的是取得了并不統(tǒng)一的結(jié)果。在德國(guó)GLSG組織的試驗(yàn)[35]中，440例初治的濾泡型淋巴瘤患者在接受4~6個(gè)療程CHOP樣的化療方案后，達(dá)到完全或部分緩解的患者隨機(jī)接受自體干細(xì)胞移植或者兩個(gè)療程鞏固化療聯(lián)合干擾素維持治療。經(jīng)過(guò)44個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植延長(zhǎng)了5年無(wú)不良事件存活率（65%比33%，P<0.0001），但預(yù)計(jì)總存活率兩組沒(méi)有差別。

隨后在法國(guó)的一項(xiàng)試驗(yàn)[36]中，172例患者隨機(jī)接受了傳統(tǒng)化療（CHVP聯(lián)合干擾素）或者自身干細(xì)胞移植的治療。5年的隨訪顯示，