新舊版GMP對照課件

新舊版本GMP對照

目錄新版GMP背景新版GMP概況新舊版GMP章節(jié)條文對比新版GMP的修訂內(nèi)容實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵新版GMP附錄解讀新版GMP的特點(diǎn)GMP涉及到的常見英文縮寫新版GMP的背景新版GMP修訂的必要性（1）確保國民用藥安全的需要： 現(xiàn)行（98版)的GMP不能有效保證我國藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，主要是硬件;缺乏系統(tǒng)性,可操作性;過于教條；一些藥品質(zhì)量事故導(dǎo)致危害人民的健康（2）我國制藥工業(yè)國際化的需求： 新版GMP將有效的提高我國制藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平，提高制藥企業(yè)的國際競爭力。新版GMP的概況食藥監(jiān)安函〔2009〕18號附件中提出新版GMP專家修訂稿，基本參照歐盟GMP的內(nèi)容和格式，采用藥品GMP基本要求加附錄的模式。新修訂的GMP由基本要求、5個新附錄以及3個舊附錄構(gòu)成。其中，新增了“第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”、“第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)”、第六章中“物料與產(chǎn)品”中對產(chǎn)品的要求、第十二章中細(xì)化了對產(chǎn)品召回的要求。新規(guī)范在附則部分還增加了29條術(shù)語解釋。新版GMP有5個新附錄，分別為：無菌藥品、中藥制劑、原料藥、生物制品和血液制品；和98版GMP原有的3個附錄，分別為：中藥飲片、放射性藥品和醫(yī)用氣體。新舊版GMP章節(jié)條文對比新規(guī)范（15章，335條）第一章總則（6條）第二章質(zhì)量管理（12條）第三章機(jī)構(gòu)與人員(24條)第四章廠房與設(shè)施(35條)第五章設(shè)備（33條）第六章物料與產(chǎn)品（45條）第七章確認(rèn)與驗(yàn)證（13條）第八章文件管理（37條）原規(guī)范（１4章，88條）第一章總則（2條）第二章機(jī)構(gòu)與人員(5條)第三章廠房與設(shè)施(23條)第四章設(shè)備（7條）第五章物料（10條）第六章衛(wèi)生（9條）第七章驗(yàn)證（4條）第八章文件（5條）新版GMP的概況新規(guī)范（15章，335條）第九章生產(chǎn)管理（37條）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（60條）第十一章委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)（16條)第十二章藥品發(fā)放與召回(12條)第十三章藥品不良反應(yīng)（2條）第十四章自檢（4條）第十五章附則（40術(shù)語）原規(guī)范（１4章，88條）第九章生產(chǎn)管理（8條）第十章質(zhì)量管理（3條）第十一章產(chǎn)品銷售與收回（3條）第十二章投訴與不良反應(yīng)報告（3條）第十三章自檢（2條）第十四章附則（11名詞）新版GMP的修訂內(nèi)容 2、藥品GMP基本要求新版GMP基本要求共有14章、315條，3.5萬多字，詳細(xì)描述了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，條款所涉及的內(nèi)容基本保留了98版GMP的大部分章節(jié)和主要內(nèi)容，適用于所有藥品的生產(chǎn)。新版GMP修訂體現(xiàn)了強(qiáng)調(diào)人員和質(zhì)量體系建設(shè)的特點(diǎn)。3、無菌藥品附錄為了確保無菌藥品的安全性，本次按照歐盟和WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改。

新版GMP的修訂內(nèi)容 4、生物制品附錄對種子批、細(xì)胞庫系統(tǒng)的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料提出了具體要求5、血液制品附錄（新增）參照歐盟相關(guān)的GMP附錄、我國相關(guān)的法規(guī)、藥典標(biāo)準(zhǔn)和2007年血液制品生產(chǎn)整頓實(shí)施方案的要求制定的全新附錄。6、中藥制劑附錄強(qiáng)化了中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制、提取工藝控制、提取物貯存的管理要求。對中藥材及中藥制劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目提出了全面的要求，還對提取中的回收溶媒的控制提出了要求。新版GMP的修訂內(nèi)容

7、原料藥附錄主要依據(jù)ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）的Q7進(jìn)行修訂，保留了原料藥的特殊要求。強(qiáng)化了軟件要求，增加了經(jīng)典發(fā)酵工藝的控制要求，明確了原料藥回收、返工和重新加工的具體要求。8、增加了術(shù)語一章，去掉了附則一章實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

1、硬件改造（無菌藥品的附錄）（1）空調(diào)系統(tǒng)的一些重要參數(shù)的變化①A級的斷面風(fēng)速的提高。新標(biāo)準(zhǔn)中A級的斷面風(fēng)速比原標(biāo)準(zhǔn)中1百級的斷面風(fēng)速提高了約80%，意味著凈化風(fēng)量要增加80%。②各潔凈級別之間壓差梯度比原標(biāo)準(zhǔn)有所提高。新標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間，不同等級潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于10Pa。老版本是要求不低于5Pa。壓差梯度的提高將導(dǎo)致漏風(fēng)率的提高,從而引起風(fēng)量平衡的變化和新風(fēng)比的增加，這對于系統(tǒng)的壓力平衡和能耗計算會產(chǎn)生一定的影響。③凈化車間溫濕度設(shè)計參數(shù)的規(guī)定。新標(biāo)準(zhǔn)中沒有了具體的溫濕度范圍的規(guī)定，只有一個原則即，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境。根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)決定溫濕度參數(shù)，比根據(jù)凈化級別定溫濕度參數(shù)更為合理。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

1、硬件改造（無菌藥品的附錄）（1）空調(diào)系統(tǒng)的一些重要參數(shù)的變化④其他新增a.增加了自凈時間的指導(dǎo)值（15~20分鐘）b.B級區(qū)的設(shè)計應(yīng)能從外部觀察到內(nèi)部的操作。c.應(yīng)能證明所用氣流方式不會導(dǎo)致污染風(fēng)險并記錄（如煙霧試驗(yàn)的錄像）。d.應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報警系統(tǒng)。應(yīng)在壓差十分重要的相鄰級別區(qū)之間安裝壓差表。壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。e.應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的扎蓋區(qū)域并設(shè)置適當(dāng)?shù)某轱L(fēng)裝置。f.無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級別。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

1、硬件改造（無菌藥品的附錄）（2）關(guān)于實(shí)施新版GMP硬件改造產(chǎn)生的問題①國內(nèi)工程技術(shù)水平的差距:(B級區(qū)的設(shè)計理論盲區(qū))B級區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)：靜態(tài)1百級，動態(tài)1萬級。依據(jù)凈化理論，靜態(tài)1百級需用單向流氣流流型。作為B級，設(shè)計成單向流是不合適的，國外采用是亂流的氣流方式。但缺少亂流100級的理論依據(jù)，換氣次數(shù)的取用沒有權(quán)威數(shù)據(jù)。對于制藥企業(yè)來說，改造無菌車間的B級區(qū)有不確定的風(fēng)險。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

1、硬件改造（無菌藥品的附錄）（2）關(guān)于實(shí)施新版GMP硬件改造產(chǎn)生的問題②國產(chǎn)設(shè)備達(dá)不到A級凈化生產(chǎn)要求:要達(dá)到潔凈級別A級區(qū)的動態(tài)監(jiān)測要求下生產(chǎn)的藥品和劑型，如無菌原料藥的固液分離、粉碎工段，如凍干粉針灌裝、凍干、軋蓋工段的設(shè)備而言，目前國產(chǎn)的設(shè)備水平滿足A級的動態(tài)監(jiān)測要求很難，大部分均需選用進(jìn)口設(shè)備。給企業(yè)實(shí)施新版GMP技術(shù)改造帶來了經(jīng)濟(jì)和技術(shù)上的困難。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

2、新版GMP實(shí)施的軟件要求：（1）新增第三章機(jī)構(gòu)與人員新版GMP明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立性，增強(qiáng)了質(zhì)量管理人員的法律地位，使質(zhì)量管理人員獨(dú)立履行職責(zé)有了法律保證。（2）新增第七章確認(rèn)與驗(yàn)證①設(shè)計確認(rèn)（DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合GMP要求；②安裝確認(rèn)（IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn);實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

2、新版GMP實(shí)施的軟件要求：（3）新增第八章文件管理 確保了藥品生產(chǎn)的真實(shí)性和可追溯性（4）質(zhì)量保證系統(tǒng)第二章質(zhì)量管理、新增第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證①質(zhì)量風(fēng)險管理（第二章第五節(jié)）新增質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，明確企業(yè)必須科學(xué)地對藥品整個產(chǎn)品周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估，在質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

2、新版GMP實(shí)施的軟件要求：（4）質(zhì)量保證系統(tǒng)②持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃（第十章第三節(jié)）引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)對上市后藥品的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，以確保藥品在有效期內(nèi)的質(zhì)量。 明確規(guī)定了穩(wěn)定性考察的詳細(xì)內(nèi)容。把企業(yè)是第一責(zé)任人的理念落到了可操作，可檢查層面，促使藥品生產(chǎn)企業(yè)主動防范藥品生產(chǎn)質(zhì)量引發(fā)的藥害事件。③變更控制（第十章第四節(jié)）新增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產(chǎn)監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。實(shí)施新版GMP的關(guān)鍵

2、新版GMP實(shí)施的軟件要求：（4）質(zhì)量保證系統(tǒng)④偏差處理（第十章第五節(jié)）新增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH的Q7、美國FDA的GMP中相關(guān)要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認(rèn)真嚴(yán)格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有效管理方法。⑤糾正和預(yù)防措施（CAPA）（第十章第六節(jié)）新增糾正和預(yù)防措施一節(jié)，要求企業(yè)建立糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取充分和完整的糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。

新版GMP的附錄解讀無菌藥品附錄---該附錄主要按照歐盟GMP進(jìn)行了修改，采用了歐盟和最新WHO的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，并對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了非常具體的要求。---特別對懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測、對浮游菌、沉降菌和表面微生物的監(jiān)測都設(shè)定了詳細(xì)的規(guī)定并對監(jiān)測條件給出了明確的說明。---新版GMP強(qiáng)化了無菌藥品，其中將我國潔凈級別的劃分與國際標(biāo)準(zhǔn)一致，增設(shè)了“吹-灌-封及隔離操作技術(shù)”二個章節(jié)，培養(yǎng)基灌裝選取國際統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，明確無菌生產(chǎn)軋蓋要求：C+A，靜態(tài)A級送風(fēng)，強(qiáng)化了無菌生產(chǎn)的全過程監(jiān)控，為實(shí)施國際化標(biāo)準(zhǔn)，保證安全用藥奠定基礎(chǔ)新版GMP的附錄解讀生物制品附錄---生物制品附錄，根據(jù)生物制品生產(chǎn)的特點(diǎn)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了對生產(chǎn)工藝和中間過程嚴(yán)格控制以及防止污染和交叉污染的一系列要求，強(qiáng)化了生產(chǎn)管理，特別是對種子批、細(xì)胞庫系統(tǒng)的管理要求和生產(chǎn)操作及原輔料的具體要求。---生物制品是一種比較特殊的藥品，在其制備、運(yùn)輸和儲存過程中對環(huán)境有很高的要求，所以需要對生物制品制備的人員、設(shè)備、動物房以及其中的生產(chǎn)管理與質(zhì)量管理進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)定。---本附錄適用于以下幾類生物制品：微生物培養(yǎng)物，不包括重組DNA制品；微生物和細(xì)胞培養(yǎng)物，包括山DNA重組或雜交瘤技術(shù)制備的制品；生物組織提取物；通過胚胎或動物體內(nèi)的活生物體繁殖。新版GMP的特點(diǎn)（1）產(chǎn)品放行責(zé)任人(QualifiedPerson)

新版GMP第六章第二十八條明確規(guī)定了產(chǎn)品放行責(zé)任人的資質(zhì)、職責(zé)及獨(dú)立性，這是新增加的人員設(shè)置； 產(chǎn)品放行責(zé)任人是我國特有的人員，在從物料進(jìn)入企業(yè)到最終產(chǎn)品中起著關(guān)鍵性的作用。（2）質(zhì)量風(fēng)險管理 新版GMP第五章闡述了質(zhì)量風(fēng)險管理。該部分參照ICHQ10，提出在整個質(zhì)量管理過程中應(yīng)考慮生產(chǎn)工藝過程中可能出現(xiàn)的風(fēng)險，提前預(yù)防并制定風(fēng)險出現(xiàn)的應(yīng)對措施。新版GMP的特點(diǎn)（3）設(shè)計確認(rèn)（DQ：DesignQualification） 98版GMP在設(shè)備驗(yàn)證中只規(guī)定進(jìn)行IQ、OQ和PQ，而在新版GMP中第一百五十八條增加了設(shè)計確認(rèn)（DQ：DesignQualification）； 設(shè)計確認(rèn)又稱預(yù)確認(rèn)，是指企業(yè)根據(jù)自身藥品生產(chǎn)工藝的設(shè)計情況，對生產(chǎn)所用的設(shè)備設(shè)計和選型，從設(shè)備的性能及設(shè)定的參數(shù)等方面，參照說明書加以考查，并由企業(yè)相關(guān)部門寫出驗(yàn)證報告，經(jīng)審核批準(zhǔn)，然后選定設(shè)備供應(yīng)廠商。新版GMP的特點(diǎn)（4）變更控制 質(zhì)量控制和質(zhì)量保證第四節(jié)為變更控制，變更是指為改進(jìn)之目的而提出的對藥品生產(chǎn)和管理全過程的某項(xiàng)內(nèi)容的變化； 變更控制的目的不是控制變更的發(fā)生，而是對產(chǎn)生的變更進(jìn)行管理，確保變更有序進(jìn)行； 引起變更的因素主要有兩個：一個非人為因素，比如在生產(chǎn)過程中的機(jī)械故障等；另一個就是人為因素，比如操作者在操作過程中的錯誤操作，導(dǎo)致變更的產(chǎn)生； 新版GMP對變更范圍、變更對象、變更流程以及變更周期等等都有明確的定義和引導(dǎo)。新版GMP的特點(diǎn)（5）偏差處理什么是偏差？---偏差是指任何可能影響質(zhì)量的計劃之外的事件；什么是偏差管理？---定義工廠如何應(yīng)對偏差的體系；為什么要進(jìn)行偏差管理？---產(chǎn)品質(zhì)量影響評估---CAPA制藥行業(yè)中偏差舉例---設(shè)備故障---產(chǎn)量超標(biāo)---水測試超標(biāo)---穩(wěn)定性結(jié)果超標(biāo)新版GMP的特點(diǎn)（6）糾正和預(yù)防措施(CAPA)

CAPA是針對出現(xiàn)的偏差制定應(yīng)該采取的糾正措施； 糾錯（Correction）：只改正錯誤、不公正或?qū)?biāo)準(zhǔn)的偏差。 整改措施（CorrectionAction）： ---采取行動消除引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預(yù)防其再次發(fā)生。 ---一種系統(tǒng)改進(jìn)的“反應(yīng)”性工具，以確保問題不再重復(fù)。 預(yù)防措施（PreventiveAction）: ---采取行動消除可能引起不符合、偏離或其他意料外事件的根本原因，以預(yù)防其發(fā)生。 ---前瞻性的行為，有助于確定潛在的問題及根本原因，評估可能的結(jié)果并考慮適當(dāng)?shù)男袨?。常見英文縮寫超標(biāo)結(jié)果調(diào)查(OOS)---OOS：Out-of-Specification，是指實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)，此處的標(biāo)準(zhǔn)包括國家標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)和企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)等。OOS調(diào)查后，確系非實(shí)驗(yàn)室誤差，產(chǎn)品本身不符合標(biāo)準(zhǔn)，可按偏差調(diào)查。經(jīng)培養(yǎng)所得菌簇形成單位（CFU）---CFU(Colony-FormingUnits)，是細(xì)菌和真菌的測量單位，是將采集目標(biāo)通過澆注或涂布的方法，讓其內(nèi)的微生物單細(xì)胞一一分散在瓊脂平板上，待培養(yǎng)后，每一活細(xì)胞就形成一個菌落。與常規(guī)利用顯微鏡對微生物數(shù)量進(jìn)行測量不同，主要是對可見（即多數(shù)情況下形成菌落）的細(xì)菌數(shù)量進(jìn)行測量的單位。ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）指人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會。常見英文縮寫安裝確認(rèn)(IQ)---IQ（InstallQualification）

，是指設(shè)備和設(shè)施的安裝確認(rèn)驗(yàn)證。運(yùn)行確認(rèn)（OQ）---OQ(OperationQualification)，是指設(shè)備和設(shè)施的操作和運(yùn)行確認(rèn)驗(yàn)證。

性能確認(rèn)（PQ）---PQ(Performance

Qualification)，是指設(shè)備和設(shè)施的性能確認(rèn)驗(yàn)證。

設(shè)計確認(rèn)（DQ）---DQ(Design

Qualification)，又稱預(yù)確認(rèn)，是指企業(yè)根據(jù)自身藥品生產(chǎn)工藝的設(shè)計情況，對生產(chǎn)所用的設(shè)備設(shè)計和選型，從設(shè)備的性能及設(shè)定的參數(shù)等方面，參照說明書加以考查，并由企業(yè)相關(guān)部門寫出驗(yàn)證報告，經(jīng)審核批準(zhǔn)，然后選定設(shè)備供應(yīng)廠商。工藝驗(yàn)證（PV）---PV(ProcessVerification)，是驗(yàn)證生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。常見英文縮寫質(zhì)量保證(QA)---QA（QualityAssurance），中文意思是品質(zhì)保證，其在ISO8402：1994中的定義是為了提供足夠的信任表明實(shí)體能夠滿足品質(zhì)要求，而在品質(zhì)管理體系中實(shí)施并根據(jù)需要進(jìn)行證實(shí)的全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。

質(zhì)量控制(QC)---QC（QualityControl），中文意義是品質(zhì)控制，其在ISO8402：1994的定義是為達(dá)到品質(zhì)要求所采取的作業(yè)技術(shù)和活動。有些推行ISO9000的組