抗組胺藥治療疤痕課件

病理性瘢痕研究進(jìn)展

TGF-β細(xì)胞因子及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)目錄一、皮膚創(chuàng)傷及修復(fù)的基本過(guò)程二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型三、瘢痕性修復(fù)過(guò)程四、病理性瘢痕的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展胸部增生性瘢痕面部增生性瘢痕面部痤瘡反復(fù)感染遺留萎縮性瘢痕足背外傷后萎縮性瘢痕——可疑鱗狀上皮癌皮膚的分層：

角質(zhì)層透明層表皮顆粒層

棘狀層生發(fā)層皮膚基底層

乳頭層真皮

網(wǎng)狀層

皮下組織

示意圖血管內(nèi)：白細(xì)胞（分葉核）；淋巴細(xì)胞；血小板；單核細(xì)胞；凝血因子；緩激肽；補(bǔ)體成分。結(jié)締組織內(nèi)細(xì)胞及因子：肥大細(xì)胞；成纖維細(xì)胞；巨噬細(xì)胞；彈力纖維；膠原纖維；蛋白多糖。炎癥病理（二）增生期表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和分化，細(xì)胞外基質(zhì)的合成、分泌和沉積。結(jié)局：再上皮化和肉芽組織形成。再上皮化：由角朊細(xì)胞的增值,遷移,分化三個(gè)階段構(gòu)成。肉芽組織：新生的富于毛細(xì)血管的纖維結(jié)締（成纖維細(xì)胞）構(gòu)成。細(xì)胞再生完全修復(fù)創(chuàng)口填塞，瘢痕修復(fù)鏡下見(jiàn)：①大量新生毛細(xì)血管。②大量成纖維細(xì)胞③炎癥細(xì)胞肉芽組織GranulationTissue二、皮膚創(chuàng)傷愈合的類型

①再生性修復(fù)或完全性修復(fù)②瘢痕性修復(fù)又稱纖維性修復(fù)(Fibrousrepair)或不完全性修復(fù)損傷修復(fù)的病理學(xué)基礎(chǔ)及類型三、瘢痕性修復(fù)的概念

由于組織、細(xì)胞損傷過(guò)重或有感染等，不能用完全再生方式加以修復(fù)；而以增生的纖維母細(xì)胞和毛細(xì)血管組成的肉芽組織，進(jìn)而變成纖維組織進(jìn)行修復(fù)的過(guò)程稱為瘢痕性修復(fù)。瘢痕性修復(fù)的病理學(xué)基礎(chǔ)是肉芽組織。瘢痕的形成過(guò)程1.急性炎癥期：數(shù)小時(shí)內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為充血、漿液滲出及白細(xì)胞游出。2.傷口收縮：2~3日后邊緣的整層皮膚及皮下組織向中心移動(dòng)，傷口迅速縮小，14天左右停止。傷口收縮是由傷口邊緣新生的肌成纖維細(xì)胞的牽拉作用引起，與膠原無(wú)關(guān)。瘢痕形成原因各種炎性生長(zhǎng)因子作用下，成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖，膠原蛋白的合成和降解平衡失調(diào)，細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積。四、病理性瘢痕的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展1.遺傳學(xué)2.細(xì)胞3.細(xì)胞凋亡與凋亡相關(guān)基因4.細(xì)胞外基質(zhì)5.細(xì)胞因子6.細(xì)胞連接及信號(hào)傳導(dǎo)7.蛋白質(zhì)組學(xué)8.細(xì)胞骨架基因相關(guān)蛋白9.血管因素10.免疫11.激素、熱休克蛋白、微量元素12.物理環(huán)境（力學(xué)或機(jī)械因素）（一）細(xì)胞因子1.TGF-β（轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β）：

TGF-β的主要生物學(xué)功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和結(jié)締組織的合成。1、TGF-β刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生。2、TGF-β拮抗某些細(xì)胞因子的致絲裂作用。3、成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞的有效趨化劑。

TGF-β1和TGF-β2生物活性相同，是促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度密集的最密切的正性調(diào)控因子之一，參與瘢痕形成;TGF-β3則具有抗纖維化作用。（一）細(xì)胞因子2.α-MSH（α-促黑素細(xì)胞雌激素):國(guó)內(nèi)學(xué)者通過(guò)免疫組織化學(xué)染色證實(shí)瘢痕疙瘩表皮層和瘢痕層中α-MSH表達(dá)增強(qiáng),以表皮基底層最明顯。一定劑量的α-MSH可明顯促進(jìn)FB的生長(zhǎng)與增殖,一定濃度的α-MSH可促進(jìn)FB分泌TGF-β1.國(guó)外學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給鼠注射TGF-β造成膠原沉積,再給已致纖維化的鼠注射α-MSH,能夠抑制膠原沉積,推測(cè)α-MSH在瘢痕形成過(guò)程中可能起負(fù)調(diào)控作用。（一）細(xì)胞因子3.TNF-α（腫瘤壞死因子-α）：

TNF主要由單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌并釋放。1、低濃度的TNF-α能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生，并刺激其合成膠原及氨基聚糖。同時(shí)，低濃度TNF-α還可以刺激上皮成纖維細(xì)胞中膠原酶的表達(dá)，使蛋白多糖酶的活性增強(qiáng)，最終引起膠原和氨基多糖降解的速度加快;。2、大劑量TNF-α則對(duì)纖維蛋白的合成產(chǎn)生抑制效應(yīng);而TNF-β可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生，同時(shí)提高成纖維細(xì)胞膠原纖維合成能力。（一）細(xì)胞因子5.IGF-Ⅰ（胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ）：胰島素樣生長(zhǎng)因子受體分為Ⅰ型和II型,I型受體與胰島素受體同源,具有酪氨酸激酶活性,介導(dǎo)IGF-Ⅰ、II和胰島素的有絲分裂功能。II型受體無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。

IGF-Ⅰ具有降低膠原酶和膠原酶mRNA表達(dá)、增加膠原蛋白mRNA表達(dá)和促進(jìn)膠原蛋白合成的功能,并能使瘢痕組織中ECM膠原蛋白過(guò)度沉積。（一）細(xì)胞因子6.bFGF（堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）：是FGF家族中對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有很強(qiáng)的促有絲分裂作用的形成因子,是FB趨化劑,能誘導(dǎo)角質(zhì)細(xì)胞、真皮FB和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生有絲分裂,誘導(dǎo)肉芽組織的新生上皮組織和血管形成,從而加速傷口愈合過(guò)程。bFGF能刺激膠原酶產(chǎn)生,抑制膠原尤其是Ⅰ型膠原的合成與沉積,對(duì)膠原代謝起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。與正常皮膚相比,增生性瘢痕中bFGF及bFGF受體陽(yáng)性細(xì)胞在膠原纖維束間明顯增高,這些細(xì)胞主要為FB和巨噬細(xì)胞。TGF-β的分子結(jié)構(gòu)和生物特性TGF-β-------(transforminggrowthfactorbeta,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-beta)是一種多向性、多效性的細(xì)胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過(guò)細(xì)胞表面的受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的合成、創(chuàng)傷的修復(fù)、免疫功能等有重要的調(diào)節(jié)作用。成熟的TGF-β是通過(guò)二硫鍵連接而成的分子量為25×103的同質(zhì)二聚體。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族TGF-β活化素骨形成蛋白TGF-β受體幾乎所有的組織細(xì)胞都有TGF-β受體。目前已知的受體分三型，分別為：Ⅰ型（TβR-Ⅰ）、Ⅱ型（TβR-Ⅱ）、Ⅲ型（TβR-Ⅲ）其中，Ⅰ型和Ⅱ型受體參與信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，III型受體不直接參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

只有在I型和II型受體在細(xì)胞膜共同表達(dá)的情況下，才能使細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。

原因：

1、I型受體可以激活smads，但不能與TGF-β直接結(jié)合。

2、II型受體可以與TGF-β結(jié)合，但不能激活smads。I型受體和II型受體共同將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)TGF-β與II型受體結(jié)合II型受體被活化活化的II型受體募集并結(jié)合I型受體，形成II型受體-配體-I型受體的異源三聚體，使其GS區(qū)被磷酸化活化的II型受體使smad蛋白磷酸化，從而將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)。示意圖休眠復(fù)合體被激活的TGF-βII型受體-配體-I型受體異源三聚體兩大作用機(jī)理曲尼司特藥理作用抗變態(tài)反應(yīng)抗纖維化曲尼司特趨化劑炎性活化劑致痙劑血管平滑肌腺體支氣管哮喘過(guò)敏性鼻炎過(guò)敏性皮炎過(guò)敏原＋I(xiàn)gE抗體致敏肥大細(xì)胞脫顆粒×一、抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)對(duì)癥治療：抗組胺、激素類、解痙和減少滲出（－）（－）

對(duì)因治療×（－）（－）抗變態(tài)反應(yīng)二、降低血清中IgE的水平三、抑制抗原抗體反應(yīng)四、減少外周血中嗜酸細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)五、抑制過(guò)敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì)（SRS-A）六、免疫調(diào)節(jié)作用抗變態(tài)反應(yīng)一、調(diào)節(jié)膠原合成代謝過(guò)程Suzawa等通過(guò)體外纖維細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纖維細(xì)胞的膠原合成明顯高于正常人，曲尼司特可抑制膠原的脯氨?；唾嚢滨；牧u化，并抑制膠原合成的限速酶—脯氨酰羥化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的膠原合成，而對(duì)正常的成纖維細(xì)胞則無(wú)影響，這提示，曲尼司特這種抑制作用是特異性的，它不同于皮質(zhì)類固醇，后者對(duì)皮損處及正常皮膚成纖維細(xì)胞的膠原合成均有抑制作用?？估w維化二、抑制成纖維細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）

血小板、單核—巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生TGF-β，Yamada等用細(xì)胞培養(yǎng)方法證實(shí)，TGF-β不僅能促進(jìn)瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖，同時(shí)也促進(jìn)膠原的合成，且促進(jìn)膠原合成的作用大于對(duì)成纖維細(xì)胞的增殖作用，曲尼司特能夠明顯抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-β的釋放，故可有效抑制瘢痕組織的增生，而皮質(zhì)類固醇卻不能抑制皮損處TGF-β的釋放，這亦提示曲尼司特抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的機(jī)制不同于皮質(zhì)類固醇。抗纖維化抗組胺藥抗炎作用對(duì)抗或減弱組胺對(duì)血管、胃腸和支氣管等平滑肌的作用對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用用于皮膚、粘膜的過(guò)敏性疾病如蕁麻疹