鹽酸普魯卡因的合成

藥物合成技術(shù)

項(xiàng)目五麻醉類藥物的合成麻醉類藥物的合成思考題1、什么是麻醉藥？2、麻醉藥分為幾類？3、寫出鹽酸普魯卡因的合成原理與方法？4、畫出實(shí)驗(yàn)室合成鹽酸普魯卡因的示意圖？實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

三口瓶電動(dòng)攪拌器克氏蒸餾瓶實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

溫度計(jì)玻璃冷凝管實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

玻璃耐壓反應(yīng)釜實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

反應(yīng)釜攪拌器實(shí)驗(yàn)室合成所用儀器設(shè)備

搪瓷玻璃反應(yīng)釜鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因?yàn)榫植柯樽硭帲饔脧?qiáng)，毒性低。臨床上主要用于浸潤、脊椎及傳導(dǎo)麻醉。鹽酸普魯卡因化學(xué)名為對氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：鹽酸普魯卡因?yàn)榘咨?xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦而麻。熔點(diǎn)153～157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。合成路線如下：鹽酸普魯卡因的合成反應(yīng)原理

對硝基苯甲酸酯與二乙氨基乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，生成對硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再經(jīng)還原得普魯卡因。反應(yīng)原理如下：

+HOCH2CH2ON(C2H5)2145℃二甲苯COOHN2OCOON2OCH2CH2ON(C2H5)2Fe,H2O,HClCOOH2NCH2CH2ON(C2H5)2HClpH5.5COOH2NCH2CH2ONH(C2H5)2Cl+－鹽酸普魯卡因（對-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯鹽酸鹽）鹽酸普魯卡因的合成方法

1、酯化反應(yīng)：對硝基苯甲酸32g、二甲苯190ml→加入已組裝完成的三口瓶中→攪拌下加入二乙氨基乙醇19g→油浴30min升溫至140～146℃（外溫162～167℃）→在攪拌回流，3h→停止反應(yīng)，稍涼→反應(yīng)液移入三角瓶中→冷卻析出固體→將上清液轉(zhuǎn)入克氏蒸餾瓶中→減壓蒸出二甲苯→殘液與三角瓶中的固體合并，加3%鹽酸210ml→

攪拌溶解→未反應(yīng)完的對硝基苯析出→抽濾→濾液用20%氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pHg至4.0～4.2→得硝基卡因鹽酸鹽，備用。鹽酸普魯卡因的合成方法

2、還原反應(yīng)：將制得的硝基卡因鹽酸鹽→加入已組裝完成的三口瓶中→攪拌下25℃分次加入活化鐵粉

→保持溫度在40～45℃反應(yīng)2h→顏色由綠色逐漸變?yōu)樽厣?，最終變?yōu)楹谏伾蛔優(yōu)樽睾谏?，反?yīng)不完全，需要補(bǔ)加鐵粉繼續(xù)反應(yīng)一段時(shí)間）→停止反應(yīng)→抽濾→濾渣水洗二次→合并濾液和洗液→用稀鹽酸調(diào)pH5.0→飽和硫化鈉溶液調(diào)pH7.8～8.0→

析出硫化鐵沉淀→抽濾→濾渣水洗二次→合并濾液和洗液→用稀鹽酸調(diào)pH6.0→加少量活性炭于50～60℃保溫10min→抽濾→濾液用20%氫氧化鈉液調(diào)節(jié)pHg至4.0～4.2→抽濾→濾渣水洗→合并濾液和洗液→冷卻至10℃以下，用20%氫氧化鈉液調(diào)pH9.5～10.0→至普魯卡因完全析出→過濾→抽干→得普魯卡因，備用。鹽酸普魯卡因的合成方法

3、成鹽與精制：將制得的普魯卡因→置于冰浴中的干燥燒杯內(nèi)→慢慢滴加鹽酸調(diào)pH5.5→加熱至50℃→加精制氯化鈉至飽和→升溫至60℃→加固體重量約1%的保險(xiǎn)粉→繼續(xù)升溫至65～70℃→趁熱過濾→濾液冷卻析出結(jié)晶→繼續(xù)冷卻至10℃以下→抽濾→得鹽酸普魯卡因粗品→置干燥燒杯中→滴加純化水，維持內(nèi)溫70℃，至固體全部溶解→加保險(xiǎn)粉→于70℃保溫10min→趁熱過濾→濾液自然冷卻析出結(jié)晶→用冰水冷卻至結(jié)晶完全析出→抽濾→濾餅用少量冷乙醇洗兩次→抽干→紅外干燥→得鹽酸普魯卡因精品。鹽酸普魯卡因的生產(chǎn)工藝流程方框圖三口瓶對硝基苯甲醛二甲苯升溫回流析出固體結(jié)束三角瓶攪拌冷卻反應(yīng)液移入冷卻克氏蒸餾瓶減壓蒸餾加鹽酸二乙氨基乙醇攪拌油浴清液二甲苯固體與蒸餾殘液溶解攪拌過濾濾液調(diào)pH4.0－4.2硝基卡因鹽酸鹽鹽酸普魯卡因生產(chǎn)工藝流程方框圖三口瓶硝基卡因鹽酸鹽反應(yīng)結(jié)束濾液洗液抽濾濾渣洗滌溶液黑色水洗二次合并調(diào)pH5.0調(diào)pH8.0稀鹽酸分次加鐵粉攪拌保溫稀鹽酸硫化鈉沉淀抽濾氫氧化鈉調(diào)pH6.0保溫普魯卡因鹽酸鹽抽濾濾液洗液合并加活性炭濾液調(diào)pH4.0濾液冷卻10℃以下氫氧化鈉濾液調(diào)pH10.0沉淀過濾抽干相關(guān)鏈接

普魯卡因中的特殊雜質(zhì)及其檢查本品在生產(chǎn)和貯存中都容易產(chǎn)生特殊性雜質(zhì)對氨基苯甲酸（PABA），酸性較大有刺激。PABA在一定條件下還會(huì)進(jìn)一步脫羧形成有毒的苯胺。故藥典規(guī)定要檢查普魯卡因酸度及澄清度，注射劑還須采用薄層法檢查PABA的雜質(zhì)限量。課堂活動(dòng)分析并用化學(xué)方程式解釋下列所描述的現(xiàn)象。

在鹽酸普魯卡因水溶液中加碳酸鈉或氫氧化鈉試液，產(chǎn)生油狀物或白色沉淀，微熱后白色沉淀亦變成油狀物；繼續(xù)加熱則油狀物消失，并放出氣體；溶液中加鹽酸酸化又析出淀，再加酸沉淀卻又溶解。課堂活動(dòng)影響鹽酸普魯卡因穩(wěn)定性的結(jié)構(gòu)因素和外界因素有哪些？配制其注射液時(shí)應(yīng)注意采取哪些措施以提高其穩(wěn)定性？本品不穩(wěn)定是因?yàn)楹ユI易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、溫度、光照和重金屬離子或空氣中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。故配制其制劑時(shí)，要控制最穩(wěn)定的pH值(3.5～5.0)和溫度，通惰性氣體，加抗氧劑、EDTA-2Na等金屬離子掩蔽劑以及采取避光措施等。課堂活動(dòng)回憶并解釋什么是重氮化一偶合反應(yīng)？該反應(yīng)主要是哪類基團(tuán)的特征鑒別反應(yīng)？含游離芳伯氨基化合物在酸性條件下與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再與堿性β-萘酚偶合生成猩（酒）或橙紅色偶氮化合物。該反應(yīng)稱為重氮化－偶合反應(yīng)。重氮化－偶合反應(yīng)是含有游離芳伯氨基化合物的特征鑒別反應(yīng)。實(shí)例分析

有位患者系支氣管哮喘伴有神經(jīng)官能癥，醫(yī)生開據(jù)了下列處方：10%葡萄糖注射液250ml.鹽酸普魯卡因注射液0.45g氨茶堿注射液0.125g地塞米松注射液5ml下列處方是否合理？i.v偏酸性堿性藥物氨茶堿在pH=8以下亦不穩(wěn)定，易變色，降效，甚至形成結(jié)晶。地塞米松與普魯卡因混合可使后者分解，產(chǎn)生具有毒性的苯胺合用后可析出普魯卡因，使溶液呈現(xiàn)渾濁或沉淀，普魯卡因進(jìn)一步可發(fā)生水解失效課堂活動(dòng)鹽酸普魯卡因注射劑：（0.2g/5ml/支）Rp：鹽酸普魯卡因40.0g

氯化鈉4.0g0.1%鹽酸適量注射用水a(chǎn)d1000ml已知標(biāo)示量的百分含量為90%~110%，試判斷：下列測得三個(gè)含量（1）3%；（2）4%：（3）5%，哪一個(gè)是合格的？項(xiàng)目拓展5%葡萄糖注射劑：（250ml）Rp：葡萄糖

50.0g0.1%鹽酸適量注射用水a(chǎn)d1000ml已知標(biāo)示量的百分含量為90%~110%，試判斷：下列測得三個(gè)含量（1）4%；（2）5%：（3）6%，哪一個(gè)是合格的？如果不合格，應(yīng)該怎樣處理？實(shí)例分析比較鹽酸丁卡因與鹽酸普魯卡因的化學(xué)性質(zhì)和作用有何異同點(diǎn)？相同點(diǎn):都含酯鍵，都能發(fā)生水解而變質(zhì)失效鹽酸丁卡因鹽酸普魯卡因異同點(diǎn)：（１）鹽酸丁卡因分子中無芳伯氨基，不易發(fā)生自動(dòng)氧化，相對鹽酸普魯卡因較穩(wěn)定；也不發(fā)生重氮化一偶合反應(yīng)（２）鹽酸丁卡因局麻作用較鹽酸普魯卡因強(qiáng)約10倍，穿透力強(qiáng)，毒性亦較大。臨床主要用于浸潤麻醉和眼角膜表面麻醉。鹽酸利多卡因

LidocaineHydrochloride化學(xué)名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺

鹽酸鹽一水合物，又名賽羅卡因。性狀：白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，有麻木感；在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶穩(wěn)定性：本品化學(xué)穩(wěn)定性比普魯卡因高。原因是：①酰胺鍵比酯鍵較穩(wěn)定；②由于酰胺基鄰位有兩個(gè)甲基，形成空間位阻作用，使其對酸、堿均較穩(wěn)定，不易發(fā)生水解。鑒別：本品游離堿可與一些金屬離子生成有色螯合物，如與硫酸酮試液形成藍(lán)紫色，加氯

仿振搖后放置，氯仿層顯黃色。作用：本品麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)約2倍，穿透力強(qiáng)，起效快。用于各種麻醉，也用于治療心律失常。鹽酸利多卡因課堂活動(dòng)

為什么利多卡因比普魯卡因作用強(qiáng)而且持效時(shí)間長？試從藥物結(jié)構(gòu)與代謝的關(guān)系加以解釋。這是因?yàn)槔嗫ㄒ蚪Y(jié)構(gòu)中的酰胺鍵比普魯卡因結(jié)構(gòu)中的酯鍵穩(wěn)定，而且其酰胺鍵還受苯環(huán)上兩個(gè)甲基的空間位阻作用使之不易分解，在體內(nèi)不易水解代謝。所以前者比后者麻醉作用增強(qiáng)，且麻醉時(shí)間延長。學(xué)習(xí)工作單學(xué)習(xí)工作單學(xué)習(xí)工作單崗位操作考評(píng)標(biāo)準(zhǔn)（一）稱量崗位

（二）合成崗位

崗位操作考評(píng)標(biāo)準(zhǔn)（三）精制干燥崗位

崗位操作考評(píng)標(biāo)準(zhǔn)（四）包裝崗位

崗位操作考評(píng)標(biāo)準(zhǔn)備料崗位記錄

崗位：班組

備料崗位現(xiàn)場監(jiān)控記錄

崗位：班組

合成裝置清洗記錄

崗位：班組

合成裝置清洗檢查記錄

崗位：班組

合成崗位生產(chǎn)操作記錄（1）

崗位：