藥物化學(xué)第五章抗生素氨基糖苷大環(huán)內(nèi)酯四環(huán)素課件

第三節(jié)氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosideantibiotics）氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過糖苷鍵（氧橋）連接而成

氨基糖+氨基環(huán)醇（苷元）氨基糖苷天然氨基糖苷類分類阿米卡星、奈替米星

異帕卡星、阿貝卡星半合成氨基糖苷類來自鏈霉菌屬來自小單胞菌屬慶大霉素、西索米星小諾米星、福提米星

根據(jù)來源：鏈霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大觀霉素氨基糖苷類抗生素的共性

（1）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（2）體內(nèi)過程相似（3）抗菌譜相似（4）抗菌機理相似（5）耐藥性相似（6）不良反應(yīng)相似（3）抗菌譜相似

1、G-菌對G-桿菌有強大的殺滅作用；

對G-球菌效差

耐藥金葡菌：有效

鏈球菌：無效

3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星

4、腸球菌、厭氧菌：無效2、G+球菌（4）抗菌機理相似

抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止）——

靜止期殺菌藥

1.起始階段：與30S亞基結(jié)合，抑制70S始動復(fù)合物形成，干擾合成

2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合,mRNA錯譯，無意多肽；阻止移位，過早終止翻譯

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解離，阻止蛋白釋放破壞細胞膜完整性，通透性增加（5）細菌的耐藥機制相似

2.細胞膜通透性下降

3.修飾靶蛋白（P10蛋白）

4.缺乏主動轉(zhuǎn)運功能

1.產(chǎn)生鈍化酶

如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥如結(jié)核桿菌對鏈霉素的耐藥如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥代表藥物由鏈霉菌，小單孢菌(1963慶大)，放線菌(1957卡那)和細菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。通常由1,

3-二氨基肌醇部分(鏈霉胺—streptamine，2-脫氧鏈霉胺—2-deoxystreptamine，放線菌胺—spectinamine)與某些特定的氨基糖（單糖或雙糖）通過苷鍵相連而成.硫酸鏈霉素(streptomycin)1940年從灰色鏈絲菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)，第一個氨基糖苷類抗生素，主要用于治療結(jié)核病。P-146卡那霉素(kanamycin)是放線菌產(chǎn)生的抗生素，包括A、B、C三種，由兩分子氨基去氧-D-葡萄糖與脫氧鏈霉胺縮合而成的堿性苷?？敲顾?kanamycin)P-147卡那霉素類會產(chǎn)生“氨基糖苷鈍化酶”從而產(chǎn)生耐藥性慶大霉素C及其衍生物慶大霉素(gentamicin)是1963年從小單孢菌發(fā)酵液中得到的混合物，包括C1、C1a和C2，三者抗菌活性和毒性相似。C1CH3CH3C1aHHC2CH3H沙加霉素HCH3P-149R=NH2，新霉素B，主要用于腸道、皮膚等感染；R=OH，巴龍霉素，為腸道專用藥物；新霉素及其衍生物新霉素(neomycin)是由鏈霉菌產(chǎn)生的，分離出A、B、C三種成分，其中新霉素B為主要成分。第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(MacrolideAntibiotics)由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素(pH為8)分子結(jié)構(gòu)中具有14~16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。14元環(huán):紅霉素(Erythromycin)及其衍生物;

16元環(huán):螺旋霉素(Spiramycin)，麥迪霉素(Midecamycin)，柱晶白霉素以及它們的半合成衍生物。分類從紅色鏈絲菌中產(chǎn)生，分離出A、B、C三種成分?？死ㄌ敲撗醢被荝R1EM特點OHCH3A活性成分HCH3B活性低毒性大OHHC活性很低主要雜質(zhì)先導(dǎo)化合物紅霉素P-151用途：紅霉素對各種G+作用強，對G-百日咳桿菌，流感桿菌，淋球菌，腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道G-桿菌則無效；為耐藥性金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的首選藥物。結(jié)構(gòu)修飾:紅霉素抗菌譜窄，水溶性小，只能口服，半衰期1~2h，且在酸中不穩(wěn)定，易被胃液破壞迅速分解失去活性。早期為增加紅霉素的穩(wěn)定性和水溶性主要將其制成各種酯類和鹽類的前體藥物。P-153紅霉素衍生物阿奇霉素(Azithromycin)為Beckman重排產(chǎn)物，15元環(huán)，抗菌活性增強且藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善。P-153克拉霉素(Clarithromycin)是EM6位羥基甲基化得到的，可防止分子內(nèi)環(huán)合作用。對酸穩(wěn)定，體內(nèi)活性明顯高于EM。P-153以上第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與紅霉素仍會發(fā)生交叉耐藥性，進一步結(jié)構(gòu)修飾，尋找解決耐藥性藥物。進入大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第三代階段。環(huán)氨甲酸酯泰利霉素(Telithromycin)，由法國Roussel-Uclaf公司研制成功P-154螺旋霉素(Spiramycin)P-156二、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用機制

通過抑制敏感細菌蛋白質(zhì)的合成抑制細菌生長。對不同原子數(shù)目的環(huán)有著不同的作用方式：十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，如紅霉素，阻斷肽酰基的合成發(fā)揮作用十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在核糖體水平抑制細菌蛋白質(zhì)合成發(fā)揮作用一、四環(huán)素類抗生素的性質(zhì)特點為酸堿兩性化合物；干燥條件下固體都較穩(wěn)定,但遇日光可變色；在酸性或堿性條件下都不夠穩(wěn)定,易發(fā)生變性反應(yīng)。P-159酸性條件下，發(fā)生消除，脫水:P-159堿性條件下開環(huán)成具有內(nèi)酯的異構(gòu)體:P-160?對于土霉素由于R1為OH，可與C-4位二甲氨基形成氫鍵，4位差向異構(gòu)化難于四環(huán)素;?對于金霉素由于R4為Cl，其空間排斥作用使4位差向異構(gòu)化易于四環(huán)素;P-160(4)與金屬離子反應(yīng)

因結(jié)構(gòu)中含有許多羥基(酚羥基,烯醇羥基)和羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物.

與鈣或鎂形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽(體內(nèi)呈黃色);

與鐵離子形成紅色配合物;

與鋁離子形成黃色配合物;P-160(5)差相異構(gòu)化

四環(huán)素類4位二甲氨基處于α鍵，在pH2～6條件下，1位羰基的吸電子作用使電荷向1位轉(zhuǎn)移，4β-H缺電子離去，生成4α-H差向異構(gòu)體。在酸性條件下，差向異構(gòu)體可脫水生成脫水差向異構(gòu)體。4-表四環(huán)素(4-epitetracycline)二、四環(huán)素類抗生素的構(gòu)效關(guān)系(1)四環(huán)是生物活性所必須的，1~4位的取代基是基本藥效團，改變其結(jié)構(gòu)活性消失，僅可對酰胺基的氫上進行改變理化性質(zhì)的前藥修飾;(2)5~9位取代基為非活性必須基團，改變可保留或增加活性，改善化學(xué)穩(wěn)定性和藥代動力學(xué)性質(zhì);一般7位為吸電子基團時增強對G+和G-的活性；(3)6位羥基易引起脫水和開環(huán)反應(yīng)，且可降低脂溶性影響體內(nèi)吸收，因此可對6位進行結(jié)構(gòu)改造A、6位去羥基如多西環(huán)素和米諾環(huán)素，抗菌活性增強；B、6位甲基對抗菌活性無影響；(4)10~12位的多酮系統(tǒng)結(jié)構(gòu)對抗菌活性很重要，氧的電子云密度越高，活性越強。此部分與細菌形成金屬絡(luò)合物，干擾蛋白質(zhì)的合成。三、四環(huán)素類抗生素的作用機制

通過與細菌蛋白體30S亞基結(jié)合，抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成來抑制細菌生長。四環(huán)素類C10～C12位是烯醇和酮的多電子系統(tǒng)，與靶點的多個氨基酸殘基結(jié)合，并和鎂離子形成配合物，對抗菌活性產(chǎn)生重要影響。第六節(jié)其它類別抗生素

(MiscellaneousAntibiotics)1氯霉素(Chloramphenicol)是1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到的，確認結(jié)構(gòu)后次年用化學(xué)方法合成并應(yīng)用于臨床?？咕V廣，對G-及G+均有作用，臨床用于治療傷寒，副傷寒，斑疹傷寒等。缺點：毒性大，可逆性骨髓抑制，再生障礙性貧血及灰嬰綜合癥;作用機制：抑制細菌蛋白質(zhì)的合成P-161具有毒性大，水溶性小，味苦的缺點2、進行結(jié)構(gòu)改造得到一系列衍生物前藥氟苯尼考R2—F氯霉素及其衍生物構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)上對位硝基是活性必要基團,鄰位,間位取代