抗菌藥物概論

抗菌藥物概論第一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日抗菌藥發(fā)展簡(jiǎn)史古代:霉豆腐、霉玉米治療化膿性感染（瘡、癰）1935：紅色染料百浪多息（prontosil）抗鏈球菌感染1929：Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素.1940：生產(chǎn)注射用青霉素β-內(nèi)酰胺類1944：鏈霉素氨基糖苷類1952：紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類1962~1979：萘啶酸、諾氟沙星喹諾酮類第二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)治療藥

抗生素抗菌藥人工合成抗菌藥抗微生物藥抗結(jié)核藥抗真菌藥化療藥抗病毒藥

抗寄生蟲藥：血吸蟲、瘧原蟲、線蟲、絳蟲等抗腫瘤藥:各種癌癥第三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

講授內(nèi)容一、基本概念（名詞術(shù)語(yǔ)）二、抗菌機(jī)制三、細(xì)菌的耐藥性四、合理應(yīng)用五、藥物分類第四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

第一節(jié)、基本概念抗菌藥（antibacterialdrugs）：是指對(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物，屬于化療藥物。第五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)治療藥（chemotherapeuticdrugs)：是指臨床用于治療疾病的所有具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物（不同于化學(xué)治療）。3.化學(xué)治療（chemotherapy）：對(duì)細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲和惡性腫瘤細(xì)胞所致疾病的藥物治療，簡(jiǎn)稱化療?？股兀╝ntibiotics）:由各種微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì).抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品第六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

5、抗菌譜（antibacterialspectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對(duì)單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：對(duì)多數(shù)細(xì)菌有作用，而且對(duì)衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。6、抗菌藥（antibacterialdrugs）：指對(duì)細(xì)菌有抑制或殺滅作用的藥物。

抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的抗菌藥

殺菌藥：具有殺滅細(xì)菌作用的抗菌藥

第七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

抗菌活性評(píng)價(jià)指標(biāo)：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細(xì)菌（菌數(shù)減少99.9%）的最低藥物濃度。7.抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時(shí)，細(xì)菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。第八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日8.化療指數(shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：化療藥的動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物的

半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。

意義：是評(píng)價(jià)化療藥安全性與有效性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對(duì)安全（如PNC9.首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）:抗菌藥物指在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間(數(shù)小時(shí))以后，才會(huì)再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。

第九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)、抗菌藥物作用機(jī)制細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意圖

第十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素環(huán)絲氨酸↗↘

萬(wàn)古霉素桿菌肽

-內(nèi)酰胺類（一）第十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

2.改變胞質(zhì)膜的通透性多肽類——增加細(xì)菌胞質(zhì)膜的通透性如多粘菌素多烯類——增加真菌胞質(zhì)膜的通透性如制霉菌素

3.影響核酸和葉酸代謝

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫葉酸合成酶

二氫蝶酸還原酶

二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸對(duì)氨基苯甲酸(PABA)

磺胺（-）甲氧芐啶（-）第十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷類蛋白質(zhì)合成全過(guò)程抑制藥四環(huán)素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類第十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)、細(xì)菌耐藥性

一.耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性是指病原體對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

二.耐藥性的種類：

固有耐藥性：是由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區(qū)別第十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日三.細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活（氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）

第十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，與抗生素親和力降低如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變?cè)斐傻哪退帯?/p>

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與β-

內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

第十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日3、降低細(xì)胞外膜的通透性使藥物不易進(jìn)入菌體內(nèi)如：細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細(xì)菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

5、影響主動(dòng)流出系統(tǒng)喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細(xì)菌細(xì)胞膜上）第十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日改變細(xì)菌外膜通透性：第十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日突變（mutation）：

*對(duì)抗生素敏感的細(xì)菌因編碼某個(gè)蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動(dòng)子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá)。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過(guò)突變引起的。四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：

*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c(diǎn)傳遞給后代。第二十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日轉(zhuǎn)化（transformation）：

*細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA（來(lái)自其它細(xì)菌）摻進(jìn)敏感細(xì)菌的DNA中，使其表達(dá)的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該P(yáng)BPS與青霉素的親和力低。*對(duì)編碼這些不同的PBPS的基因進(jìn)行核酸序列分析發(fā)現(xiàn)有一段外來(lái)的DNA。第二十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日接合（conjugation）：

*細(xì)胞間通過(guò)性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞的過(guò)程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一。*可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個(gè)不同的基因編碼部位

一個(gè)編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）；另一個(gè)質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）,含有細(xì)菌接合所必須的基因。*兩個(gè)質(zhì)?？蓡为?dú)存在，也可結(jié)合成一個(gè)完整的R因子。

第二十二頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

多重耐藥的概念：細(xì)菌對(duì)多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。五、多重耐藥的產(chǎn)生與對(duì)策第二十三頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)、抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用第二十四頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日1.盡早確定病原菌

*對(duì)其進(jìn)行體外抗菌藥物敏感試驗(yàn)，從而有針對(duì)性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)最可能的致病菌種。*根據(jù)細(xì)菌對(duì)各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的治療。第二十五頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日2.按適應(yīng)證選藥

*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報(bào)道大腸埃希菌的耐藥已達(dá)80%，所以嚴(yán)重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療。第二十六頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用①預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌②傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦③預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎

④預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥⑤其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第二十七頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：

①不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療。④兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)。

第二十八頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日聯(lián)合用藥——目的

1.增強(qiáng)療效2.減少不良反應(yīng)3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生4.擴(kuò)大抗菌譜第二十九頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥第三十頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日1.協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+23

2.相加作用：

1+2=33.無(wú)關(guān)作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+22

聯(lián)合用藥——結(jié)果第三十一頁(yè)，共三十七頁(yè)，2022年，8月28日藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬(wàn)古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：

四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：

磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ

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