藥物化學chapbLO課程學習

2.Association

拼合原理Associationprinciple

藥理作用的類型

拼合結構的專屬性

有效劑量

拼合的方式

孿藥（Twindrugs

）：兩個相同的或不同的先導物或藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子。

第1頁/共35頁第一頁，共36頁。雙分子孿藥第2頁/共35頁第二頁，共36頁。協(xié)同孿藥

血管舒張劑肼基噠嗪b-受體阻斷劑propranololAspirinParacetamol撲熱息痛第3頁/共35頁第三頁，共36頁。雙效作用孿藥

抗?jié)?，治療褥瘡（外用）Prednisolone,Cortisol類似物，消炎Chlorambucil,化療藥物，治療CLLRetinoicacidVitaminE第4頁/共35頁第四頁，共36頁。通過間隔基相連藥效結構的拼合Tacrine(Cognex?):treatAlzheimer'sdisease.石杉堿甲：acetylcholinesteraseinhibitor第5頁/共35頁第五頁，共36頁。3.Localmanipulation同系物變換開環(huán)關環(huán)引入烯鍵大基團的引入、除去或置換改變基團的電性第6頁/共35頁第六頁，共36頁。同系物變換(Homologyprinciple)A-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉inversion0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉劑第7頁/共35頁第七頁，共36頁?；钚赃f增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痙攣第8頁/共35頁第八頁，共36頁。PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193Chainlength第9頁/共35頁第九頁，共36頁。GABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1第10頁/共35頁第十頁，共36頁。Alternation:氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn第11頁/共35頁第十一頁，共36頁。羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n第12頁/共35頁第十二頁，共36頁。InversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋Carbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥第13頁/共35頁第十三頁，共36頁。合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構象固定，影響藥效學性質(藥效不變/藥效增強/藥效降低/產生新藥效/活性構象的研究改變藥動學性質，可用于設計前藥第14頁/共35頁第十四頁，共36頁。作用增強第15頁/共35頁第十五頁，共36頁。氯胍前藥環(huán)氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol開環(huán)可能降低藥理活性第16頁/共35頁第十六頁，共36頁。引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞。可應用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構型和構象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應性）。插烯物變換時，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。第17頁/共35頁第十七頁，共36頁。第18頁/共35頁第十八頁，共36頁。作用相似，時間縮短第19頁/共35頁第十九頁，共36頁。大基團的引入、去除或置換引入大基團往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉在易變結構附近引入障礙基團，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團換以易變基團，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團，可限制藥物分布H1receptoragonistH1receptorantagonist乙酰膽堿第20頁/共35頁第二十頁，共36頁。a-腎上腺能激動劑拮抗劑(血管擴張藥）b-受體阻斷藥第21頁/共35頁第二十一頁，共36頁。易變結構附近引入障礙基團，穩(wěn)定易變部位第22頁/共35頁第二十二頁，共36頁。穩(wěn)定基團換以易變基團，使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚第23頁/共35頁第二十三頁，共36頁。引入極性或離子性基團，可限制藥物分布,改變藥物的作用范圍第24頁/共35頁第二十四頁，共36頁。限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用第25頁/共35頁第二十五頁，共36頁。改變基團的電性誘導效應(由于元素電負性的不同，分子內電荷沿著單鍵移動所產生的靜電引力)

負誘導效應的吸電子性強弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br, -OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH

正誘導效應的推電子性強弱順序

-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共軛效應（分子中存在－共軛或p－共軛，電子離域化導致的電荷流動） 同時具有-R和-I的基團

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3

同時具有+R和+I的基團

-O-,-S-,-CH3,-CR3

同時具有+R和-I的基團

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR第26頁/共35頁第二十六頁，共36頁。4.生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機化學原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團，叫做電子等排體Isosteres，同電異素物的物理性質有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

1921,Hückle1925,Grimm，有機化學具有同數(shù)的價電子的分子或原子團，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體第27頁/共35頁第二十七頁，共36頁。Hydridedisplacementtheory從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結合成的分子或原子團，就化學作用的觀點說，都可以當作是假原子pseudoatom假原子的化學性質，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似第28頁/共35頁第二十八頁，共36頁。1932,Erlenmeyer，藥物化學原子團中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質相似的原理研究藥理作用與化學結構的關系50′Friedman,生物電子等排

外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團或部分結構，即為生物電子等排體 I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3 II:OSSeTe;NH;CH2 III:NPAsSbBi;CH IV:CSiN+P+As+Sb+(S+) V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)70′Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteres第29頁/共35頁第二十九頁，共36頁。classicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se--COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-第30頁/共35頁第三十頁，共36頁。nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup第31頁/共35頁第三十一頁，共36頁。5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup第32頁/共35頁第三十二頁，共36頁。8.Catechol9.Pyridine10.Hydrogen第33頁/共35頁第三十三頁，共36頁。BioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitors第34頁/共35頁第三十