睪酮的發(fā)展歷史和臨床應用探究,生理學論文

睪酮的發(fā)展歷史和臨床應用探究,生理學論文摘要：睪酮是一種在人體內(nèi)合成代謝的類固醇激素,是雄激素的主要成分,其生理作用廣泛。在人一生的生理及病理經(jīng)過中,睪酮都在發(fā)揮著不可替代的重要作用,不僅影響著人體的生長發(fā)育及機體的多種生理功能,同時還影響著男性的精神情緒以及社會心理行為。本文結合文獻簡介睪酮從發(fā)現(xiàn)到應用于臨床的歷史進程,并綜述睪酮與臨床常見疾病的關系及影響。本文關鍵詞語：睪酮;雄激素;常見疾病;臨床應用;Abstract：Testosteroneisasteroidhormonethatisanabolizedinthehumanbody.Itisthemaincomponentofandrogenandhasawiderangeofphysiologicaleffects.Testosteroneplaysanirreplaceableroleinthephysiologicalandpathologicalprocessesofhumanlife,affectingnotonlythegrowthanddevelopmentofthehumanbodyandthevariousphysiologicalfunctionsofthebody,butalsothementalandsocialbehaviorsofpeople.Thisarticlereviewstheliteraturetodescribethehistoricalprocessoftestosteronefromdiscoverytoclinicalapplication,andsummarizestherelationshipandeffectsoftestosteroneandcommonclinicaldiseases.Keyword：Testosterone;Androgens;Commondiseases;Clinicalapplication;睪酮(testosterone,T)是一種在人體內(nèi)合成代謝的類固醇激素,是雄激素的主要成分,睪酮的生成和分泌與年齡有著密切的關系,主要由睪丸間質細胞(leydigcells,LCs)生成,受下丘腦-垂體-睪丸間質細胞軸調(diào)控[1,2,3]。青春期在黃體生成素的刺激下到達高峰,而后隨著年齡的增長呈下降趨勢,其對精子發(fā)生和卵泡發(fā)育具有重要意義,而且T受體分布廣泛于睪丸、神經(jīng)系統(tǒng)、心房和心室肌、大中動脈、腎及腎上腺,甚至在循環(huán)系統(tǒng)中的血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌纖維等細胞中同樣存在,這樣使得T在維持其他組織器官正常的生理活動及人體精神活動中具有不可或缺的作用[4]。1、睪酮的發(fā)展歷史從19世紀后期開場,就出現(xiàn)大量關于睪酮的文獻報道,關于睪酮的生理作用研究可追溯至羅馬時期,人們通過閹割公雞,使其具有較少侵略性,肉質更嫩且肥美。約翰亨特在1771年報到講閹割的公雞能夠在植入睪丸后恢復一些雄性特征[5],至19世紀末,性腺功能下降和性功能下降的關系得到了廣泛認可,CharlesE.Brown-Squard通過從動物性腺中提取出的睪丸液體應用于本身,最后得出體力、智力和性活力有所改善的結論。因而利用睪丸提取物作為治療衰老,十分是對性功能障礙的治療引起廣泛傳播,此后,對于性腺產(chǎn)生的用于恢復雄性功能的神秘物質的探尋求索工作,大部分仍然是通過提取性腺組織的不同部位進行移植(實際上只要嫁接的組織片段)。直至1927年,LamuelMcGee和FredC.Koch從20公斤公牛的睪丸中提取出20克的一種物質,當注入閹割的動物時會恢復它們的雄性功能。1935年,由AdolfButenandt,KrolyJyula和LeopoldRu?icka領導的3個研究小組成功地合成一種有效的睪丸激素,并命名為睪酮,為此Butenandt和Ru?icka于1939年獲得諾貝爾化學獎[6]。第二次世界大戰(zhàn)開場前不久,關于睪酮的臨床試驗開發(fā)出可供人類使用的注射制劑,睪酮藥物因能夠增加肌肉量和強化鍛煉效果而被無數(shù)一流運發(fā)動和健身者服用,但這種做法不久就被官方禁止。到第二次世界大戰(zhàn)結束時,與低睪酮水平相關的名為男性更年期綜合征的臨床異常感覺和狀態(tài)得到了充分認識。有幾項研究記錄了性腺機能減退的男性,在接受不同T制劑后,欲望和行為表現(xiàn)存在改善[6]。隨著睪酮的生理功能研究越來越深切進入,睪酮的濫用也很嚴重,并且直到今天還存在這種現(xiàn)象[6]。據(jù)相關統(tǒng)計,從2000年到2018年全球睪酮制品的銷售額增長了12倍,從2000年的1.5億美元增加到2018年的18億美元。很多國家都出現(xiàn)了這種增長,華而不實以加拿大的增幅最大,同樣的情況還出如今英國、瑞典和澳大利亞等國家[7]。美國食品和藥物管理局(foodanddrugadministration,FDA)批準睪酮產(chǎn)品用于由睪丸,垂體和下丘腦的特定病癥引起的(原發(fā)性或繼發(fā)性)性腺功能減退癥的男性,并且在講明書警告中以及藥物濫用和依靠部分中提到關于睪酮和其他合成雄激素類固醇(AAS)濫用和依靠的相關風險[8]。2、睪酮的臨床應用2.1、睪酮與性腺功能減退2.1.1、性腺功能減退男性性腺功能減退癥(Hypogonadism)是由于雄性激素產(chǎn)生過少、消耗太多或其生理作用不能發(fā)揮所導致的性功能減退性疾病。關于性腺功能減退癥的臨床表現(xiàn)及異常感覺和狀態(tài)可分為性行為和非性行為方面。性異常感覺和狀態(tài)包括勃起功能障礙(erectiledysfunction,ED),晨勃頻率減少和性欲低下,以及難以到達性高潮和性高潮強度降低。非性異常感覺和狀態(tài)包括疲憊,注意力不集中,抑郁,活力減弱,貧血,骨質減少和骨質疏松癥,腹部肥胖和代謝綜合征(metabolicsyndrome,MetS),在長期的臨床實踐工作中還發(fā)現(xiàn)如先天性曲細精管發(fā)育不全(Klinefelter綜合征),Kallmann綜合征,垂體或睪丸功能紊亂,以及導致雄激素缺乏的特發(fā)性[9]。2.1.2、遲發(fā)性性腺功能減退遲發(fā)性性腺功能減退(late-onsethypogonadisminmale,LOH)指中老年男性體內(nèi)睪酮水平隨著年齡增加而進行性下降,而且低于健康男性的正常范圍,并出現(xiàn)一系列雄激素缺乏的臨床異常感覺和狀態(tài)和體征的綜合征[10],單一存在異常感覺和狀態(tài)不構成睪酮缺乏癥,異常感覺和狀態(tài)必須伴隨男性血清總睪酮(totaltestosterone,TT)與游離睪酮(calculatedfreetestosterone,cFT)水平降低,LOH的發(fā)病機制尚未完全清楚,當前以為隨著年齡增長,睪酮水平下降是其核心發(fā)病機制[11]。固然成年男性性腺功能減退的臨床意義越來越被認識,但其在一般人群中的患病程度卻未被充分認識,很多性腺功能減退的男性患者仍未獲得治療。2.2、睪酮與2型糖尿病、代謝綜合癥及肥胖2.2.1、睪酮與2型糖尿病的聯(lián)絡總睪酮水平低與患糖尿病風險增加有關,大量基于一般人群的研究表示清楚,內(nèi)源性血清睪酮濃度水平較低的男性患糖尿病的風險是正常男性的兩倍,多達50%的糖尿病男性缺乏睪酮[11]。有研究發(fā)現(xiàn)睪酮水平下降可能通過影響線粒體功能進而促進男性糖尿病的發(fā)生發(fā)展,同時睪酮水平低下也更容易產(chǎn)生胰島素抵抗現(xiàn)象,更容易患2型糖尿病(type2diabetesmillitus,T2DM)[10]。有研究以為睪酮水平與體重,體重指數(shù),空腹血糖和血清胰島素水平呈負相關,而且在患有T2DM的患者人群中對西地那非無反響者及性腺功能減退的男性中,睪酮替代療法(testosteronereplacementtherapy,TRT)已被證明是有益的[9]。2.2.2、睪酮與代謝綜合癥的聯(lián)絡睪酮水平低與患MetS風險增加有關,MetS的致病因素包括肥胖,高血壓,血脂異常,葡萄糖調(diào)節(jié)受損和胰島素抵抗等,華而不實也有性腺功能減退。有研究證明代謝綜合癥與LOH相互影響,而且互為因果[12],同時MetS意味著前列腺癌發(fā)病風險增高及臨床預后較差,其對轉移性前列腺癌患者的預后也有負面影響[13]。血清睪酮水平低的患者總膽固醇和甘油三酯水平較高,高密度脂蛋白水平較低。也有研究發(fā)當代謝綜合癥患者中,睪酮替代治療能夠降低總膽固醇水平[14]。2.2.3、睪酮與肥胖的聯(lián)絡肥胖和性腺功能減退固然不互相依靠,但能夠共存,男性肥胖尤其是腹型肥胖與雄激素水平降低密切相關,并且可能與更具侵襲性的疾病相關,既肥胖不是性腺機能減退的主要原因,但肥胖和性腺機能減退之間存在很大的重疊[15],接受TRT可改善代謝,降低男性腰圍,并且通過總體和內(nèi)臟體脂肪的減少,增加瘦體重(去脂體重),降低胰島素抵抗以及改善糖化血紅蛋白水平使更容易控制血糖[9,11]。女性肥胖者也應該積極控制體重,這對妊娠后身體的改善具有非常重要的意義[16]。2.3、睪酮與心血管疾病近年研究表示清楚,動脈粥樣硬化(atherosclerisis,AS)與雄激素水平關系密切[11,17]。當前大多數(shù)研究以為老年男性血液中雄激素水平的下降可能是動脈粥樣硬化的獨立危險因素,T的降低能夠對脂代謝、凝血功能和動脈血管的收縮功能產(chǎn)生不利影響,進而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展,同時會導致冠心病(coronaryarteryheartdisease,CHD)的發(fā)病率大大升高[4],與同齡女性相比,男性發(fā)生AS的風險更高層次[1]。雄激素在心血管病理學中通過減少梗塞面積,降低頸動脈內(nèi)膜中層厚度(動脈粥樣硬化的標志物),改善收縮功能,降低乳酸脫氫酶釋放,增加心室肌細胞活力,減少心律失常以及改善心臟的自主調(diào)節(jié),證實了其具有保衛(wèi)心臟的作用[1,2]。生理水平的睪酮能夠增加冠狀動脈平均直徑和血流量[11],保衛(wèi)血管內(nèi)皮,緩解老年男性心絞痛異常感覺和狀態(tài)。也有研究表示清楚低睪酮水平可誘導心肌細胞衰老,并且TRT可延緩心肌細胞衰老[18]。T水平降低有助于對患者冠脈的狹窄程度進行評估,對中老年冠心病患者進行疾病風險預測和臨床指導治療具有重要意義[4]。睪酮替代療法很久以前就被引入臨床,研究證明TRT沒有增加心血管病變的風險,包括心肌梗塞,中風,前列腺癌,心臟病,紅細胞增加癥或嚴重不良事件的幾率均沒有增加[19]。但一些臨床研究報告TRT會增加心血管事件和整體心血管疾病發(fā)病的頻率,液體潴留可以能是TRT的副作用[20]。青春期男孩的睪酮濃度增加可能通過刺激了紅細胞生成導致血栓構成[11]。因而FDA于2020年6月20日要求所有睪酮產(chǎn)品講明書增加一條風險提示:睪酮能夠引起深靜脈栓塞和肺栓塞[20]。2.4、睪酮與性功能大量研究表示清楚,性腺功能減退與性興趣,性夢幻想象和勃起功能的減退有關,睪酮作用的詳細機制尚不清楚[21],但在接受TRT后性功能均有所改善。向男性使用超生理劑量的睪酮能夠增加性心理刺激,但不會導致性活動或自發(fā)性勃起的任何變化;對于性腺功能亢進的患者,正常范圍內(nèi)的睪酮水平變化并未改變性功能,這表示清楚TRT僅對睪酮水平低的男性有益[22],提高體內(nèi)T水平理論上有助于提高男性精子質量[23]。對于勃起功能障礙患者,有效藥物如5型磷酸二酯酶(phosphodiesterasetype-5,PDE-5)抑制劑優(yōu)于睪酮[24]。也有研究稱TRT不應用于性功能障礙或與衰老相關的異常感覺和狀態(tài),而且睪酮可引起血栓栓塞和心血管事件,而且2020年歐洲泌尿外科學會(EAU)(男性不育指南〕規(guī)定雄激素補充治療被嚴格禁止用于男性不育的治療。但抗雌激素聯(lián)合睪酮治療可能對一部分特發(fā)性不育患者有效[25]。2.5、睪酮與前列腺病變兩種前列腺病變與睪酮水平相關:良性前列腺增生和前列腺癌[26]。2.5.1、良性前列腺增生良性前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是中老年男性下尿路異常感覺和狀態(tài)(lowerurinarytractsymptoms,LUTS)最常見的病因,70歲以上男性的前列腺增生癥發(fā)生率超過80%,當前大部分研究以為,良性前列腺增生的發(fā)病與男性體內(nèi)性激素失衡有關,詳細發(fā)病機制不清[27,28],有研究提示前列腺體積與睪酮成負相關,高濃度的睪酮可能抑制前列腺增生[29],手術閹割能夠使良性前列腺增生異常感覺和狀態(tài)消退[30]。2.5.2、前列腺癌前列腺癌在中國的發(fā)病率逐年上升的趨勢,其在男性泌尿生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤中居第3位[3],已經(jīng)嚴重影響到老年男性的身體健康和生活質量,是泌尿外科疾病診療難題之一。Huggins和Hodges建立了雄激素假講:前列腺癌的發(fā)展和生長與體內(nèi)雄激素活性的水平之間存在線性關系[31]。但Roddam等[32]發(fā)現(xiàn),內(nèi)源性雄激素水平與患前列腺癌的風險之間沒有聯(lián)絡?；诓G酮與雄激素受體結合位點的可用性有限這一事實,證實高內(nèi)源性睪酮和外源性雄激素補充劑都不會增加前列腺癌診斷的風險[33],但低血清睪酮與前列腺癌骨轉移的發(fā)生密切相關[31]。當前T在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中確實切作用尚未明確[3,26]。2.6、睪酮與精索靜脈曲張現(xiàn)有的證據(jù)表示清楚,精索靜脈曲張(varicocele,VC)在男性不育癥的眾多致病因素中位居首位[34]。VC能夠導致睪丸生精功能受損同時損傷睪丸間質細胞的功能,使睪酮的合成和分泌減少[35],但是VC對睪丸功能的損傷機制暫不明確[29,36,37]。超過35%的不育男性具有肉眼可見的精索靜脈曲張[38],并且無論精索靜脈曲張的等級怎樣,都通過手術方式治療,能夠提高血清睪酮水平[39]。當前,手術是治療VC的一種有效方式,能夠顯著提高患者外周血液中的睪酮濃度[34,40],而且睪酮水平的評估仍然是精索靜脈曲張修復的重要預測因子[41]。2.7、睪酮與抑郁、認知功能抑郁癥是具有毀壞性的個人和社會因素的精神疾病,現(xiàn)有的藥物治療方案在抗擊該疾病的效果有限,當前仍有超過1億男性遭到影響,約占所有抑郁癥患者的1/3[42]。有研究證據(jù)表示清楚,睪酮水平與情緒之間存在關系,睪酮水平的變化在正常生理范圍內(nèi)不會影響情緒,在性腺機能減退的男性中,睪酮水平的顯著降低可能會增加焦慮和抑郁的發(fā)生率,并且睪酮替代治療后情緒有所改善[22]。內(nèi)分泌學會臨床實踐指南建議,對存在明確且持續(xù)的低睪酮水平且存在抑郁異常感覺和狀態(tài)的睪酮缺乏癥患者進行睪酮治療,接受TRT治療可有效減輕性腺功能減退或60歲以上的老年男性的抑郁異常感覺和狀態(tài)[9,42]。2.8、睪酮與骨骼系統(tǒng)雄激素對骨骼系統(tǒng)發(fā)揮作用的機制尚不清楚,但越來越多的證據(jù)表示清楚睪酮在維持人體骨密度方面具有重要作用,雄激素缺乏是男性繼發(fā)性骨質疏松癥最常見的病因之一[43],睪酮水平低的男性,其出現(xiàn)骨質缺乏癥的概率較高,且性腺功能減退的時間越長,風險越大[22,44,45]。男性骨質疏松癥的治療方式方法中包括TRT[43],Amory等人研究證明TRT應用于有發(fā)生肌肉萎縮風險的睪酮缺乏男性人群,能使患者肌肉氣力和耐力得到改善[11]。也有研究表示清楚,正常男性骨質疏松癥患者使用超生理劑量睪酮治療6個月被證明能夠增加骨密度[23]。2.9、女性睪酮功能睪酮是一種重要且神秘的女性荷爾蒙,除了作為雌二醇生物合成的必需前體之外,還直接作為雄激素起作用,內(nèi)源性雄激素濃度與性欲和女性喚醒之間呈正相關性。研究顯示,雄激素可直接或間接影響卵泡的募集和發(fā)育,與女性生育力密切相關[16]。一項觀察性研究表示清楚,手淫頻率和性欲與內(nèi)源性睪酮,游離睪酮和睪酮前體濃度之間存在極強的關聯(lián)性[46]。對于那些失去欲望和性喚醒的人來講,睪酮治療可能具有潛在的受益之處[47]。臨床試驗表示清楚,外源性睪酮可加強絕經(jīng)后婦女的認知能力并改善肌肉骨骼健康。內(nèi)分泌學會更新臨床實踐指南中包括在女性中使用睪酮的建議[47]。除此之外,基礎研究的結果表示清楚睪酮具有神經(jīng)保衛(wèi)作用,并且在大腦內(nèi)具有抗炎作用,并能加強了視覺空間能力及言語記憶能力。睪酮與乳腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等疾病風險之間的關系尚不清楚。雄激素具有對乳腺癌生長的抗增殖作用,絕經(jīng)后期女性其乳腺癌發(fā)生風險隨著睪酮水平的上升也顯著增加[48]。近期的數(shù)據(jù)顯示,性激素陽性乳腺癌患者接受睪酮和芳香酶抑制劑的新輔助治療可顯著降低腫瘤大小,進而獲得更為成功的手術結果[49]。2.10、睪酮在其他疾病方面的應用睪酮受體在人體內(nèi)廣泛分布,聯(lián)絡臨床不僅限于上述病癥,當前研究證明人體內(nèi)睪酮濃度水平與肺癌[50]、呼吸暫停綜合癥[51]、女性尿失禁[48]、低血紅蛋白癥等[52]疾病均存在聯(lián)絡,但當前詳細關聯(lián)機制尚不清楚,應用于臨床治療指癥尚不明確。2.11、睪酮的應用方式方法截至當前,與睪酮有關的制劑主要包括雄激素類藥物、同化激素類藥物、雄激素拮抗劑,當前市場上可供使用的睪酮制劑有口服制劑、口腔黏膜制劑(睪酮頰含片)、透皮制劑、肌肉注射制劑及皮下埋植制劑。3、結束語睪酮替代療法為治療男性患者睪酮缺乏的主要方式方法[53]。對于青春期前雄激素缺乏的男性少年,TRT主要為刺激和維持男性第二性征發(fā)育、軀體和性功能發(fā)育,而對于成年男性的TRT主要是恢復和維持性欲、性能力和第二性征。中老年男性維持正常性功能所需的睪酮水平閾值要高于青年男性。兒童應慎重使用雄激素,因其會導致長骨骨骺過早閉合,影響身高。對于性腺功能減退患者,當常規(guī)睪酮替代治療參加按需使用PDE-5抑制劑治療時,使僅用PDE-5抑制劑難以改善的性腺機能減退的男性患者恢復勃起的能力。近年來,隨著我們國家老齡人口越來越多,老年男性的健康問題越來越引起社會的廣泛關注[54],因而需要迫切了解男性睪酮水平的變化對健康的影響,以及睪酮水平的變化對臨床常見疾病的影響及意義,使睪酮愈加充分地應用于臨床,為人類健康謀福利。以下為參考文獻[1]ChistiakovD,MyasoedovaV,MelnichenkoA,etal.Roleofandrogensincardiovascularpathology[J].VascularHealthandRiskManagement,2021,14:283-290.[2]PongkanW,ChattipakornSC,ChattipakornN.RolesofTestosteroneReplacementinCardiacIschemia-ReperfusionInjury[J].JCardiovascularPharmacologyTher,2021:11(1):47-43.[3]張科.血清總睪酮檢測診斷男科疾病的應用進展[C]//中國中西醫(yī)結合學會男科專業(yè)委員會.第十二次全國中西醫(yī)結合男科學術大會暨全國中西醫(yī)結合男科診療技術研修班暨2021上海市中西醫(yī)結合學會上海市中醫(yī)藥學會泌尿男科專業(yè)委員會學術年會講義論文資料匯編.上海:中國中西醫(yī)結合學會男科專業(yè)委員會中國中西醫(yī)結合學會,2021:322.[4]趙暉,蘇毅,馬欣.性激素與老年男性冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的關系[J].右江醫(yī)學,2021,45(5):564-567.[5]SetchellBP.Thetestisandtissuetransplantation:historicalaspects[J].JournalofReproductiveImmunology,1990,18(1):1-8.[6]AlvaroMCM.Thelongandtortuoushistoryofthediscoveryoftestosteroneanditsclinicalapplication[J].JournalofSexualMedicine,2020,10(4):1178-1183.[7]JasujaGK,BhasinS,RoseAJ.Patternsoftestosteroneprescriptionoveruse[J].CurrentOpinioninEndocrinologyDiabetesandObesity,2021,24(3):240-245.[8]FDA網(wǎng)站.美國警告睪酮和其他合成雄激素類固醇的與濫用和依靠相關風險[J].中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥,2021,24(12):87.[9]LunenfeldB,MskhalayaG,ZitzmannM,etal.Recommendationsonthediagnosis,treatmentandmonitoringofhypogonadisminmen[J].TheAgingMale,2021,18(1):5-15.[10]陳康寧,劉星辰,高軻,等.中老年男性2型糖尿病患者合并遲發(fā)性性腺功能減退癥的研究進展[J].中國男科學雜志,2021,32(3):68-72.[11]HassanJ,BarkinJ.Testosteronedeficiencysyndrome:benefits,risks,andrealitiesassociatedwithtestosteronereplacementtherapy[J].CanadianJournalofUrology,2021,23(Sup1):20-30.[12]高冰,張志超.男性睪酮缺乏的多因素分析[J].中國性科學,2020,22(9):3-5.[13]顧成元,葉定偉.代謝綜合征與前列腺癌的研究進展[J].復旦學報(醫(yī)學版),2021,45(6):895-899,905.[14]向針嵩,胡自力,劉川,等.血清睪酮水平及高脂血癥與前列腺癌發(fā)病風險關系的討論[J].重慶醫(yī)科大學學報,2022(3):360-364.[15]MironeV,DebruyneF,DohleG,etal.Europeanassociationofurologypositionstatementontheroleoftheurologistinthemanagementofmalehypogonadismandtestosteronetherapy[J].EurUrol,2021,72(2)164-167.[16]雷玲玲,楊洋,王樹玉.基礎睪酮和AMH對卵巢低反響患者IVF-ET結局的預測[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2021,26(7):101-104.[17]龍梅,武強.不同劑量外源性睪酮對去勢雄兔動脈粥樣硬化的影響[J].中華老年多器官疾病雜志,2018,10(6):524-528.[18]朱桂平,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