第八章藥物制劑的設(shè)計(jì)

第八章藥物制劑的設(shè)計(jì)演示文稿第一頁(yè)，共六十九頁(yè)。優(yōu)選第八章藥物制劑的設(shè)計(jì)第二頁(yè)，共六十九頁(yè)。學(xué)習(xí)要求1.掌握制劑設(shè)計(jì)的基本原則

2.熟悉給藥途徑和劑型的確定原則；制劑的劑型與藥物吸收關(guān)系；制劑的評(píng)價(jià)與生物利用度關(guān)系；藥物制劑設(shè)計(jì)任務(wù)和要求；藥物理化性質(zhì)測(cè)定方法；

3.了解常用的工藝優(yōu)化法；第三頁(yè)，共六十九頁(yè)。第一節(jié)概述藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開(kāi)發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑的設(shè)計(jì)的目的是根據(jù)臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì)，確定合適的給藥途徑和藥物劑型。第四頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物制劑設(shè)計(jì)的過(guò)程（1）對(duì)處方前工作包括理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。如果某些參數(shù)尚未具備而又是劑型設(shè)計(jì)所必須得，應(yīng)先進(jìn)行試驗(yàn)，獲得足夠的數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計(jì)；（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項(xiàng)臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；（3）根據(jù)所確定的劑型的特點(diǎn)，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過(guò)各種測(cè)定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。第五頁(yè)，共六十九頁(yè)。制劑設(shè)計(jì)新理念--質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的提出1.QbD是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QualitybyDesign）的簡(jiǎn)稱。2.藥品質(zhì)量問(wèn)題涉及藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評(píng)和監(jiān)管等，也可以粗略地分成操作和技術(shù)兩個(gè)層面。傳統(tǒng)上講，前者是藥品生產(chǎn)和監(jiān)管主要關(guān)心的內(nèi)容，后者是藥品研發(fā)和審評(píng)的核心內(nèi)容之一。3.該理念將上述操作層面和技術(shù)層面的問(wèn)題有機(jī)地融合為一體，整體地納入了集藥品研發(fā)、生產(chǎn)科學(xué)（ManufacturingScience）和監(jiān)管科學(xué)（RegulatoryScience）為一體的科學(xué)范疇，為從根本上提高藥品質(zhì)量提供了科學(xué)基礎(chǔ)，也為藥品監(jiān)管提供了新的理念和手段。第六頁(yè)，共六十九頁(yè)。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的定義強(qiáng)調(diào)通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)提高產(chǎn)品的質(zhì)量。即藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。第七頁(yè)，共六十九頁(yè)。第二節(jié)制劑設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)良好的制劑設(shè)計(jì)應(yīng)提高或不影響藥物的藥理活性，減少藥物的刺激性、毒副作用或其他不良反應(yīng)，兼?zhèn)滟|(zhì)量可靠、使用方便、成本低廉等優(yōu)勢(shì)。藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則主要包括以下五個(gè)方面：1.安全性2.有效性3.可控性4.穩(wěn)定性5.順應(yīng)性一、藥物制劑設(shè)計(jì)的基本原則第八頁(yè)，共六十九頁(yè)。1.安全性（safety)藥物的毒副反應(yīng)主要來(lái)源于化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物本身，也與藥物制劑的設(shè)計(jì)有關(guān)。藥物制劑的設(shè)計(jì)應(yīng)能提高藥物治療的安全性。吸收迅速的藥物，在體內(nèi)的藥理作用強(qiáng)，但產(chǎn)生的毒副作用也大。對(duì)于治療指數(shù)低的藥物，宜設(shè)計(jì)成控緩釋制劑，以減少峰谷波動(dòng)，維持較穩(wěn)定的血藥濃度水平，降低毒副作用。對(duì)機(jī)體本身具有較強(qiáng)刺激性的，可通過(guò)調(diào)整制劑處方和設(shè)計(jì)適合的劑型降低刺激性。第九頁(yè)，共六十九頁(yè)。治療指數(shù)(Therapeuticindex)定義：是衡量藥物安全度的指標(biāo)。常用半數(shù)致死量（LD50）和半數(shù)有效量（ED50）的比值來(lái)表示。治療指數(shù)大表示毒性低，療效高，用藥此較安全。第十頁(yè)，共六十九頁(yè)。LD50LD50，medianlethaldose，半數(shù)致死量表示在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，通過(guò)指定感染途徑，使一定體重或年齡的某種動(dòng)物半數(shù)死亡所需最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。在毒理學(xué)中，半數(shù)致死量，簡(jiǎn)稱LD50，是描述有毒物質(zhì)或輻射的毒性的常用指標(biāo)。

第十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。ED50ED50：50%effectivedose,半數(shù)有效量，在量反應(yīng)中指能引起50%最大反應(yīng)強(qiáng)度的藥量，在質(zhì)反應(yīng)中指引起50%實(shí)驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)時(shí)的藥量。藥物的ED50越小，LD50越大說(shuō)明藥物越安全。第十二頁(yè)，共六十九頁(yè)。治療窗(TherapeuticWindow)定義：產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。治療窗的意義：藥物濃度太低不產(chǎn)生治療效應(yīng)，濃度太高則產(chǎn)生難以耐受的毒性。在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區(qū)域，該濃度區(qū)域常稱為“治療窗”（或稱為治療范圍）。一個(gè)理想的治療方案可以定義為維持藥物的血漿濃度在治療窗內(nèi)。第十三頁(yè)，共六十九頁(yè)。有效性是藥品發(fā)揮作用的前提。生理活性很高的藥物，如果制劑設(shè)計(jì)不當(dāng)，有可能在體內(nèi)無(wú)效。藥物的有效性既與給藥途徑有關(guān)，也與劑型及劑量等有關(guān)。同一給藥途徑，劑型的選用不同，其作用亦會(huì)有很大的不同。藥物制劑的設(shè)計(jì)可從藥物本身特點(diǎn)或治療目的出發(fā)，采用制劑的手段克服其弱點(diǎn)，充分發(fā)揮其作用，增強(qiáng)藥物的有效性。2.有效性（effectiveness）第十四頁(yè)，共六十九頁(yè)。制劑設(shè)計(jì)必須做到質(zhì)量可控，是藥品有效性和安全性的重要保證。質(zhì)量控制也是新藥審批的基本要求之一?？煽匦灾饕w現(xiàn)在制劑質(zhì)量的可預(yù)知性與重現(xiàn)性。按已建立的工藝技術(shù)制備的合格制劑，應(yīng)完全符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。重現(xiàn)性指的是質(zhì)量的穩(wěn)定性，即不同批次生產(chǎn)的制劑應(yīng)達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不應(yīng)有大的變異。質(zhì)量可控要求在制劑設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)選擇較成熟的劑型、給藥途徑與制備工藝，以確保制劑質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。3.可控性（controllability）第十五頁(yè)，共六十九頁(yè)。穩(wěn)定性也是藥物有效性和安全性的重要保證，藥物設(shè)計(jì)應(yīng)使藥物具有良好的穩(wěn)定性。在組方時(shí)不可選擇有處方配伍禁忌或在制備過(guò)程中對(duì)藥物穩(wěn)定性有影響的工藝。對(duì)新制劑的制備工藝研究過(guò)程要進(jìn)行10天的影響因素考察，考察處方及制備工藝對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，以篩選更為穩(wěn)定的處方與制備工藝。還要考察制劑在貯藏和使用期間的穩(wěn)定性。如有不穩(wěn)定性發(fā)生可采用調(diào)整處方，優(yōu)化制備工藝，或改變包裝等方法來(lái)解決。4.穩(wěn)定性（stability）第十六頁(yè)，共六十九頁(yè)。順應(yīng)性是指病人或醫(yī)護(hù)人員對(duì)所用藥物的接受程度。順應(yīng)性的范疇包括制劑的使用方法、外觀、大小、形狀、色澤、嗅味等多個(gè)方面。難被病人所接受的給藥方式或劑型，不利于治療。5.順應(yīng)性（compliance）第十七頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物的吸收程度和速度是決定藥理作用強(qiáng)弱快慢的主要因素之一。藥物的吸收除受生理因素的影響外，還跟劑型的因素有非常重要的關(guān)系。不同劑型在體內(nèi)的過(guò)程不同，吸收程度與速度也不同。給藥途徑與藥物性質(zhì)決定劑型。二、制劑的劑型、給藥途徑與藥物吸收第十八頁(yè)，共六十九頁(yè)。制劑的給藥途徑疾病的種類和特點(diǎn)不同的給藥途徑不同的用藥部位對(duì)吸收快慢要求的不同（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定對(duì)制劑有不同的要求第十九頁(yè)，共六十九頁(yè)。（一）固體制劑與藥物吸收固體制劑中藥物吸收的速度主要受藥物的溶出過(guò)程及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的限制。藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收跟藥物的分子量、脂/水溶性、藥物的濃度等有關(guān)藥物溶出或釋放快跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)限速藥物溶出或釋放慢溶出或釋放限速第二十頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物本身的理化性質(zhì)（如溶解度、分子量），影響藥物的溶出，進(jìn)而影響藥物的吸收。同一種藥物的不同固體劑型，其溶出與吸收也有很大的差異。速釋技術(shù)以及制劑新技術(shù)的應(yīng)用在一定程度上加快了藥物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。固體制劑中藥物的溶出還受處方組成或添加劑的影響。（一）固體制劑與藥物吸收第二十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。液體制劑不存在崩解、分散過(guò)程，溶液型制劑沒(méi)有溶出過(guò)程，相對(duì)吸收快。靜脈注射劑不存在吸收過(guò)程，藥物直接進(jìn)入體循環(huán)；肌肉注射藥物由于肌肉組織的血流量大，因此吸收迅速；對(duì)于口服的液體制劑，其生物利用度大于固體制劑。（二）液體制劑與吸收第二十二頁(yè)，共六十九頁(yè)?；鞈覄┡c乳劑中的藥物存在溶出過(guò)程，吸收比一般溶液劑慢，但粒子越小，藥物溶出越快，吸收也越快，可乳劑粒子小到一定程度，可被胃腸道的巨噬細(xì)胞吞噬，使其吸收量大大增加。液體制劑的粘度影響藥物的吸收，多數(shù)使藥物的吸收變慢，但眼科用藥，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。（二）液體制劑與吸收第二十三頁(yè)，共六十九頁(yè)。1.口服給藥①在胃腸道內(nèi)吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是發(fā)揮療效的重要保證；②避免胃腸道的刺激作用；③克服首過(guò)效應(yīng)；④具有良好的外部特征：如芳香氣味、可口的味覺(jué)、適宜的大小及給藥方法；⑤適于特殊用藥人群，如老人與兒童常有吞咽困難，應(yīng)采用液體劑型或易于吞咽的小體積劑型?？诜┬驮O(shè)計(jì)的一般要求：第二十四頁(yè)，共六十九頁(yè)。設(shè)計(jì)注射劑型時(shí)，根據(jù)藥物性質(zhì)與臨床要求可選用溶液劑、混懸劑、乳劑等，并要求無(wú)菌、無(wú)熱原，刺激性小等。需長(zhǎng)期給藥時(shí)，可采用緩釋注射劑。對(duì)于在溶液中不穩(wěn)定的藥物，可考慮制成凍干制劑和無(wú)菌粉末，用時(shí)溶解。2.注射給藥第二十五頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物經(jīng)皮膚和粘膜表面吸收，都要穿越細(xì)胞類脂膜疏水區(qū)域，具有相似的吸收機(jī)理，但皮膚有一層致密的角質(zhì)層強(qiáng)疏水結(jié)構(gòu)，對(duì)藥物的穿越造成更大的屏障。藥物穿透生物膜是被動(dòng)擴(kuò)散，與藥物脂溶性有密切的關(guān)系。藥物的被動(dòng)吸收速率與藥物的擴(kuò)散系數(shù)有關(guān)，分子量大的藥物，其擴(kuò)散阻力大，擴(kuò)散速率慢。3.皮膚或粘膜部位給藥第二十六頁(yè)，共六十九頁(yè)。皮膚給藥的制劑應(yīng)與皮膚有良好的親和性、鋪展性或粘著性，在治療期間內(nèi)不因皮膚的伸縮、外界因素的影響以及衣物摩擦而脫落，同時(shí)無(wú)明顯皮膚刺激性、不影響人體汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。按用藥部位和目的選擇適宜的劑型。適合于腔道給藥的劑型，一般要容量小、劑量小、刺激性小。3.皮膚或粘膜部位給藥第二十七頁(yè)，共六十九頁(yè)。影響藥物制劑設(shè)計(jì)的其它因素成本知識(shí)產(chǎn)權(quán)節(jié)能環(huán)保藥物本身的理化性質(zhì)（溶解性、穩(wěn)定性）第二十八頁(yè)，共六十九頁(yè)。第三節(jié)處方前研究一個(gè)藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：①藥理活性的篩選；②初步藥理學(xué)及分析方法研究；③處方前工作；④處方與制備工藝研究；⑤臨床研究；⑥申報(bào)工作。其中處方前工作在整個(gè)研制過(guò)程中占有重要地位。一、任務(wù)和要求第二十九頁(yè)，共六十九頁(yè)。處方前研究的基本程序1.藥物（全新藥物）——化學(xué)結(jié)構(gòu)研究——光譜及色譜特征研究——多晶型及光學(xué)異構(gòu)體研究——溶解性研究——解離性質(zhì)研究——穩(wěn)定性研究——分配性質(zhì)研究——吸收性質(zhì)研究——（動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究）——粉體學(xué)性質(zhì)研究——輔料相互作用研究——參考資料比較研究——確定及修改處方設(shè)計(jì)及工藝設(shè)計(jì)方案2.藥物（現(xiàn)有藥物）——資料調(diào)研——分析方法選擇——針對(duì)目標(biāo)劑型及制劑的特別項(xiàng)目研究——確定及修改處方及工藝設(shè)計(jì)方案第三十頁(yè)，共六十九頁(yè)。處方前工作的主要任務(wù)處方前工作將為該藥物制劑的開(kāi)發(fā)提供決定性的參考價(jià)值：①獲取新藥的相關(guān)理化參數(shù)；②測(cè)定其動(dòng)力學(xué)特征；③測(cè)定與處方有關(guān)的物理性質(zhì)；④測(cè)定新藥物與普通輔料間的相互作用。第三十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。一.化合物的物理性質(zhì)測(cè)定（一）溶解度和pKa（二）油水分配系數(shù)（p19)（三）固有溶出速度二.原料藥的固態(tài)性質(zhì)（四）鹽型（五）多晶型（六）吸濕性（七）粉體學(xué)性質(zhì)處方前研究第三十二頁(yè)，共六十九頁(yè)。（表觀）溶解度的測(cè)定過(guò)程

操作需要兩個(gè)條件：恒溫水浴和攪拌操作：將過(guò)量藥物加入容器（如西林瓶）加入定量溶劑，置于恒溫水浴攪拌，或者直接使用帶恒溫水浴的搖床，取樣時(shí)使用注射器和微孔濾膜（在同樣溫度下預(yù)熱過(guò)的），過(guò)濾，棄去初濾液，接取續(xù)濾液，并定量快速稀釋。一般取樣點(diǎn)大概在攪拌12h之后，取樣三次以上（12,24和36h）前后數(shù)據(jù)RSD小于2%，其平均值即為平衡溶解度了。（p21)第三十三頁(yè)，共六十九頁(yè)。三.穩(wěn)定性和配伍研究（一）藥用化合物的穩(wěn)定性（二）輔料的配伍研究處方前研究第三十四頁(yè)，共六十九頁(yè)。一、理化性質(zhì)測(cè)定1、光盤檢索：CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫(kù)等。2、網(wǎng)絡(luò)檢索：Medline（Pubmed）、Rxlist、griffin、pharmacy、USpatent、FDA、中國(guó)生物科技期刊庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、CPA等3、期刊檢索：JControlRelease,MolPharm,EurJPharmBiopharm,IntJPharm,EurJPharmSci,JPharmSci,PharmRes,DDIP,IPA,CA,中國(guó)藥學(xué)文摘、國(guó)內(nèi)藥學(xué)期刊雜志等。4、書刊檢索：5、工具書檢索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、PharmProject等。

6、專利檢索：歐洲專利網(wǎng)，中國(guó)專利網(wǎng)文獻(xiàn)檢索:第三十五頁(yè)，共六十九頁(yè)。處方前工作首先應(yīng)測(cè)定解離度，藥物的pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的變化解決溶解度問(wèn)題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。一、理化性質(zhì)測(cè)定（一）解離度和解離常數(shù)第三十六頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示：弱酸性藥物

pH=pKa+log[A-]/[HA]

弱堿性藥物

pH=pKa+log[B]/[BH+]

（掌握公式及推導(dǎo)過(guò)程）（一）解離度和解離常數(shù)第三十七頁(yè)，共六十九頁(yè)。弱酸性藥物弱堿性藥物HA=H++A-Ka=[H+][A-]HApKa=pH-lg[A-][HA]10pH-pKa=[A-][HA]pH=pKa當(dāng)[HA]=[A-]時(shí)BH+=H++BKa=[H+][B]BH+pKa=pH-log[B][BH+]10pKa-pH=[BH+][B]pH=pKa當(dāng)[BH+]=[B]時(shí)離子型非離子型第三十八頁(yè)，共六十九頁(yè)。Henderson-Hasselbach公式

（亨德森-哈塞爾巴爾赫方程，掌握）不論對(duì)于弱酸，還是弱堿：pH=pKa+lg([base]/[acid])第三十九頁(yè)，共六十九頁(yè)。Handerson-Hasselbach公式可解決的問(wèn)題：1.根據(jù)不同pH值時(shí)所對(duì)應(yīng)的藥物固有溶解度，測(cè)定pKa值。2.如果已知[HA]或[B]和pKa，則可預(yù)測(cè)任何pH條件的藥物的表觀溶解度（非解離型和解離型溶解度之和）。3.有助于選擇藥物的合適鹽。4.預(yù)測(cè)鹽的溶解度和pH值的關(guān)系。第四十頁(yè)，共六十九頁(yè)。Henderson-Hasselbalchequation

的適用條件

體系中只有一種平衡，且計(jì)算時(shí)各種物質(zhì)均取活度(有效濃度)的話，該方程是無(wú)條件成立的。然而實(shí)際體系中總有水的自偶電離，而且估算時(shí)常常會(huì)用濃度甚至分析濃度代替活度。故這種估算在溶液極稀、水的電離不能忽略的情況下（低于1mM）不成立，在離子強(qiáng)度過(guò)高的情況下不成立。在非HA-A-緩沖體系如強(qiáng)酸、強(qiáng)堿甚至過(guò)于偏離pKa的條件下也不成立。第四十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。例題1：有關(guān)Henderson-Hasselbalch公式描述錯(cuò)誤的是（）（掌握）

A.此公式是描述藥物溶解度及藥物解離常數(shù)對(duì)藥物吸收的影響

B.強(qiáng)堿性藥物在胃中的吸收不符合此公式

C.小腸中藥物的吸收量比公式預(yù)測(cè)的高

D.根據(jù)公式，弱堿性藥物在小腸中的吸收較好

E.兩性藥物在弱酸性條件下吸收較好參考答案：E第四十二頁(yè)，共六十九頁(yè)。例題2（執(zhí)業(yè)藥師考題）：某弱堿性藥物pKa=8.4，在血漿中（血漿pH=7.4）其解離度約為（）（掌握）A.90%B.80%C.70%D.20%E.10%參考答案：A第四十三頁(yè)，共六十九頁(yè)。解答過(guò)程：對(duì)于弱堿性藥物：pH=pKa+lg([base]/[acid])

故7.4=8.4+lg([base]/[acid])即-1=lg([base]/[acid])，故[base]/[acid]=10-1=1/10而解離度是指[離子型]/([離子型]+[非離子型])，即10/(10+1)=10/11=0.909，約等于90%故選A.第四十四頁(yè)，共六十九頁(yè)。利用pH和溶解度測(cè)定pka由pH=pKa+lg([base]/[acid])，得

pKa=pH-lg([base]/[acid])

由此，pka是由藥物本身的性質(zhì)決定的，相當(dāng)于藥物解離50%時(shí)的pH。第四十五頁(yè)，共六十九頁(yè)。PKa和平衡溶解度的測(cè)定

pKa通常用酸堿滴定法。溶解度通常是在固定溫度下及固定的溶劑中測(cè)定平衡溶解度和pH-溶解度曲線，在藥劑工作中常用的溶劑是水、0.9%NaCl，0.1mol/LHCl以及pH7.4的磷酸鹽緩沖液?？赡芗尤氲谋砻婊钚詣┦鞘榛蛩徕c，可能加入的溶劑是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。表觀溶解度=固有溶解度+解離型分子的溶解度，S=S0+SA-

第四十六頁(yè)，共六十九頁(yè)。對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給予一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。2.溶解度第四十七頁(yè)，共六十九頁(yè)。(三）油水分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見(jiàn)藥物對(duì)在體組織的滲透或吸收難易程度。分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。Koctanol=CoCw第四十八頁(yè)，共六十九頁(yè)。油水分配系數(shù)的測(cè)定通常采用水和正辛醇體系。采用lgP作為參數(shù)。（p19，133，掌握）用搖瓶法測(cè)定lgP第四十九頁(yè)，共六十九頁(yè)。(四)固有溶出速率溶出：固體藥物加入到溶劑中，藥物分子離開(kāi)固體表面而逐漸進(jìn)入溶劑的動(dòng)態(tài)過(guò)程。溶出速率（溶出速度）：指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。它反映了藥物溶出的快慢。p24第五十頁(yè)，共六十九頁(yè)。藥物溶出速度的表示方法溶出過(guò)程包括溶解和擴(kuò)散兩個(gè)過(guò)程，固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制。溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示：

dC/dt=KS(Cs-C)

dC/dt=D/VhS(Cs-C)

當(dāng)Cs

》C時(shí)(C<0.1Cs)dC/dt=KSCsS不變dC/dt=κ此時(shí)的溶出條件稱為漏槽條件（sinkcondition)，可理解為藥物溶出后立即被移出，或溶出介質(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。κ為特性速度常數(shù)，是指單位時(shí)間單位面積藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的κ小于1時(shí)，應(yīng)考慮溶出對(duì)藥物吸收的影響。第五十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。二、原料藥的固態(tài)性質(zhì)多晶型（polymorphism）是藥物的重要物理性質(zhì)之一。即一種物質(zhì)存在著一種以上的晶型。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點(diǎn)、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。

（二）多晶型第五十二頁(yè)，共六十九頁(yè)。具有多晶型的化合物，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其他的晶型都不穩(wěn)定，為亞穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型，它們都會(huì)向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時(shí)間。穩(wěn)定型具有較高的熔點(diǎn)、較好的穩(wěn)定性、較低的溶解度和溶出速度。相反，亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的晶型一般具有較低的熔點(diǎn)、較差的穩(wěn)定性、較高的溶解度和溶出速度。藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效，如果忽略多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。第五十三頁(yè)，共六十九頁(yè)。研究多晶型藥物的常用方法溶出速度法、X射線衍射法、紅外分析法、差示掃描量熱法和差示熱分析法、熱臺(tái)顯微鏡法。DSC:differentialScanningCalorimetry，差示掃描量熱法XRD:X-raydiffraction，X射線衍射法TG：Thermogravimetry，熱重分析法法第五十四頁(yè)，共六十九頁(yè)。（三）吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）。通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對(duì)濕度（relativehumidity，RH）。藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對(duì)濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對(duì)濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。

第五十五頁(yè)，共六十九頁(yè)。（四）粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動(dòng)性、可壓性、附著性、吸濕性等。這些性質(zhì)互相之間均有一定的關(guān)系。專門研究藥物及輔料的這些性質(zhì)與加工過(guò)程的關(guān)系對(duì)于固體制劑產(chǎn)品的內(nèi)外在質(zhì)量和生產(chǎn)的安全順利進(jìn)行越來(lái)越重要，形成了專門的學(xué)科，即粉體學(xué)。粉體學(xué)研究藥物本身的粉體性質(zhì)及改變其粉體性質(zhì)的方法及技術(shù)，如微粉化、表面改性、輔料配伍、設(shè)備、粉體加工過(guò)程理論等。粉體學(xué)性質(zhì)影響藥物及制劑的溶解度、溶出速度、分散均一性及各種加工性質(zhì)。

第五十六頁(yè)，共六十九頁(yè)。三、穩(wěn)定性和配伍研究藥物的穩(wěn)定性研究包括兩方面—原料藥和制劑的穩(wěn)定性。它是確定處方組成、制備工藝條件、貯藏條件、保證用藥安全的重要依據(jù)。穩(wěn)定性的常用測(cè)定方法有HPLC、TLC、熱分析法及慢反射光譜法。（一）藥物的穩(wěn)定性與劑型設(shè)計(jì)第五十七頁(yè)，共六十九頁(yè)。具有多晶型藥物的穩(wěn)定性的研究應(yīng)考慮晶型轉(zhuǎn)變的速度；對(duì)于液體藥物制劑，可采用加速試驗(yàn)法（acceleratedtesting）進(jìn)行動(dòng)力學(xué)研究；光敏性藥物可放置在強(qiáng)光下以測(cè)定光敏性；注射劑等液體制劑可從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)估算出最適pH值，決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存。（一）藥物的穩(wěn)定性第五十八頁(yè)，共六十九頁(yè)。通常將少量藥物和輔料混合，放入小瓶中，膠塞封蠟密閉（可阻止水汽進(jìn)入），貯存于室溫以及55℃（硬脂酸、磷酸二氫鈣一般用40℃），然后于一定時(shí)間檢查其物理性質(zhì)，如結(jié)塊、液化、變色、嗅、味等，同時(shí)用DSC、DTA、TLC或HPLC進(jìn)行分析。除了以上樣品外，還需對(duì)藥物和輔料在相同條件下單獨(dú)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。（二）輔料的配伍研究第五十九頁(yè)，共六十九頁(yè)。1.固體制劑的配伍研究DSC掃描法：TG掃描：第六十頁(yè)，共六十九頁(yè)。2.液體制劑的配伍研究（1）pH-反應(yīng)速度圖對(duì)液體制劑進(jìn)行配伍研究最重要的是建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。對(duì)于藥物溶液和懸濁液，應(yīng)研究其在酸性、減性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螯合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。

第六十一頁(yè)，共六十九頁(yè)。對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進(jìn)行研究，通常是含重金屬（同時(shí)含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、曝光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計(jì)提供依據(jù)。對(duì)口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過(guò)這類研究可測(cè)得溶液中主藥降解反應(yīng)的活化能。（2）液體制劑第六十二頁(yè)，共六十九頁(yè)。四、處方前生物藥劑學(xué)研究生物藥劑學(xué)研究的主要內(nèi)容：藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（一）藥物的吸收

里賓斯基五規(guī)則（ruleoffive），有時(shí)簡(jiǎn)稱五規(guī)則，是輝瑞公司資深藥物化學(xué)家克里斯多夫·里賓斯基在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合里賓斯基五規(guī)則的化合物會(huì)有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性