鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療地進(jìn)步從改善患者舒適度到器官功能保護(hù)

鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療的進(jìn)步：從改善患者舒適度到器官功能保護(hù)一、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療在重癥醫(yī)學(xué)的歷程1、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的萌芽階段：自上世紀(jì)70年代以來，重癥醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，全面有效的生命監(jiān)測和支持治療使得重癥患者需要接受越來越多的監(jiān)測與治療，同時(shí)治療措施的進(jìn)步，也使患者生存時(shí)間明顯延長，由此導(dǎo)致的疼痛、焦慮、躁動、譫妄和睡眠障礙就成為重癥患者的常見問題，使得重癥患者在ICU的治療過程猶如惡魔。上世紀(jì)90年代，隨著重癥醫(yī)學(xué)監(jiān)測技術(shù)與治理措施的長足進(jìn)步，越來越多的重癥醫(yī)學(xué)工作者認(rèn)識到，在搶救生命，治療疾病的過程中，必須同時(shí)注意盡可能減輕患者的痛苦與恐懼感，使患者不感知或者遺忘其在危重階段的多種痛苦，并避免使這些痛苦加重患者的病情或影響接受治療。因此，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療應(yīng)作為ICU內(nèi)患者的常規(guī)治療【1SesslerCN,VameyK.Patient-focusedsedationandanalgesiaintheICU.Chest,2008,133】.2、 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的規(guī)劃化。為減輕重癥患者的疼痛和恐懼，避免患者出現(xiàn)焦慮與躁動，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的規(guī)范化越顯重要。自2000年以來，國內(nèi)外一些有遠(yuǎn)見的重癥醫(yī)學(xué)工作者相繼提出，通過制定指南與共識以規(guī)范鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的治療。為推廣適度鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的理念與方法，提高對ICU內(nèi)重癥患者的治療效果及重癥醫(yī)學(xué)工作者的整體治療水平，中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會及國外相關(guān)學(xué)會相繼推出并不斷更新了一系列鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療指南，指南的推廣與應(yīng)用，明顯提高了我國重癥醫(yī)學(xué)工作者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的水平，逐步實(shí)現(xiàn)了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的規(guī)范化。3、 從改善舒適度到器官功能保護(hù)。由于重癥患者病情危重，以及需要各種積極的監(jiān)測和治療，常常使患者處于強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致氣管功能損害。因此，降低過渡應(yīng)激對氣管保護(hù)具有重要意義。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以通過降低機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，有可能成為重癥患者過度應(yīng)激狀態(tài)的重要治療措施。與此同時(shí)，越來越多的研究注意到，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療在控制顱內(nèi)壓和腦代謝、改善呼吸窘迫綜合征和人機(jī)同步性、降低跨肺壓，以及降低氧消耗、改善組織缺氧等方面，均具有關(guān)鍵性的作用，有可能成為腦保護(hù)、肺保護(hù)和休克治療，以及器官功能衰竭預(yù)防的重要治療措施。也就是說，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療不僅僅使患者舒適，更重要的是具有器官功能保護(hù)和預(yù)防器官功能障礙的作用。二、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療與器官功能保護(hù)（一）改變機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)器官保護(hù)應(yīng)激是機(jī)體的非特異性保護(hù)適應(yīng)機(jī)制。大多數(shù)應(yīng)激反應(yīng)在應(yīng)激源去除后，機(jī)體恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)。但重癥患者在感染、創(chuàng)傷、休克、缺氧等刺激下，機(jī)體可表現(xiàn)出強(qiáng)烈的應(yīng)激，導(dǎo)致并加重器官功能損害，降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)將有利于重癥患者的治療【2】。1、 合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以降低機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)。應(yīng)激導(dǎo)致的器官功能改變與交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸強(qiáng)烈興奮有關(guān)，合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以降低這兩個(gè)系統(tǒng)的反應(yīng)性，下調(diào)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到保護(hù)器官的目的。2、 合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療還可以還原疾病的本來面目，讓臨床醫(yī)生更好更準(zhǔn)確的了解疾病的真實(shí)情況。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，交感-腎上腺髓質(zhì)軸和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸強(qiáng)烈興奮可以掩蓋原有疾病的真實(shí)情況，導(dǎo)致治療延誤。因此給予重癥患者合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，可以盡早明確重癥患者目前的病理生理狀態(tài)，盡早抓住患者的主要問題，從而達(dá)到早期處理，實(shí)現(xiàn)器官保護(hù)，有利于改善重癥患者的預(yù)后。（二）對腦功能障礙的腦保護(hù)降低顱內(nèi)壓，維持腦灌注是目前腦保護(hù)的主要內(nèi)容。腦功能障礙患者實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的目的不單純是為了減輕應(yīng)激反應(yīng)，控制疼痛、焦慮和躁動，重要的是通過降低顱內(nèi)壓，減少腦氧耗，控制抽搐和癲癇等，達(dá)到實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)的目的。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜已成為腦功能障礙患者重要的治療組成部分。1、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療能降低顱內(nèi)壓。顱高壓是多數(shù)腦功能障礙患者重要的表現(xiàn)，降低顱內(nèi)壓，維持腦灌注是其重要的治療手段。生理狀態(tài)下，當(dāng)動脈壓波動在60-180mmHg時(shí)，腦血管具有自動調(diào)節(jié)功能，保證腦血流穩(wěn)定，保持顱內(nèi)壓恒定。當(dāng)腦損傷發(fā)生后，腦血管具有的自動調(diào)節(jié)功能收到破壞乃至消失，血壓升高后，腦血流明顯增加，導(dǎo)致顱內(nèi)壓顯著升高。同時(shí)，嚴(yán)重躁動可以使胸腔內(nèi)壓增高，顱內(nèi)靜脈回流減少，進(jìn)一步增加腦血流，升高顱內(nèi)壓。顱內(nèi)壓的增加必然導(dǎo)致腦灌注壓下降，加重腦損傷。有效實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以防止動脈血壓升高，減少腦血流，降低顱內(nèi)壓。2、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以增加腦的氧輸送，降低腦代謝和腦氧耗。一方面，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以降低顱內(nèi)壓，提高腦灌注，使腦氧輸送增加。另一方面，腦氧耗與腦血流是偶聯(lián)的，當(dāng)腦血流增加后，腦氧耗必然增加。近年的研究顯示，鎮(zhèn)靜藥可以減少興奮性氨基酸的堆積，增強(qiáng)Y-氨基丁酸的作用，減少腦氧耗，在一定程度上呈藥物劑量依賴性【3】。因此，有效的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以保證腦細(xì)胞氧供需平衡，實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)。3、 合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以防止譫妄，控制癲癇。重癥患者譫妄的發(fā)生率高，而譫妄是重癥患者死亡的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，譫妄導(dǎo)致患者的病死率增加20%~30%。癲癇是腦損傷患者常見的并發(fā)癥。20%以上的腦外傷以及15%左右的腦出血患者并發(fā)癲癇，癲癇的發(fā)生與腦功能恢復(fù)呈正？相關(guān)。因此，譫妄的防治與癲癇的控制就顯得十分重要。合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療能有效降低譫妄的發(fā)生率，控制譫妄與癲癇，對腦功能障礙的患者具有重要的臨床意義。4、 意識的評估是腦功能障礙患者診療的重要組成部分。臨床醫(yī)生對腦功能障礙者使用鎮(zhèn)靜劑一直處于兩難的境地，既擔(dān)心躁動、應(yīng)激對患者造成不良影響，又擔(dān)心使用鎮(zhèn)靜劑延誤病情判斷。近年來大量研究顯示，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物具有腦保護(hù)作用，可以減少腦氧耗，降低顱內(nèi)壓。新型鎮(zhèn)靜劑a2受體激動劑能產(chǎn)生一種類似于正常睡眠的“可喚醒”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)或稱為“合作”的鎮(zhèn)靜狀態(tài)【4】，患者在鎮(zhèn)靜中可喚醒，配合醫(yī)護(hù)人員體檢，有助于病情評估。值得注意的是，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以導(dǎo)致呼吸循環(huán)功能抑制。呼吸抑制使動脈二氧化碳增加，可以加重顱高壓；而循環(huán)抑制可以使動脈血壓明顯下降，導(dǎo)致腦灌注壓下降。因此，在鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜時(shí)必須嚴(yán)密監(jiān)測，及時(shí)處理，以目標(biāo)性的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療更好實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)。（三）對ARDS的肺保護(hù)ARDS發(fā)生率與病死率居高不下，是重癥醫(yī)學(xué)一直面臨的臨床挑戰(zhàn)。參與通氣的肺泡明顯減少，大量肺泡塌陷是ARDS的重要特征。小潮氣量通氣和維持肺泡開放、避免呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷是ARDS保護(hù)性通氣策略的重要組成部分。1、 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療能降低呼吸氧耗，改善組織缺氧。難以糾正的嚴(yán)重低氧血癥是ARDS突出的臨床特征，呼吸窘迫綜是ARDS突出的臨床表現(xiàn)。平靜呼吸時(shí)呼吸氧耗增至50%以上，一方面增加心臟做功，另一方面必然導(dǎo)致其他組織缺氧，腸道、腎臟等內(nèi)臟器官首當(dāng)其沖受到缺血、缺氧的打擊，這就能解釋為什么大多數(shù)ARDS患者死亡的主要原因是MODS，而不是單純的低氧血癥。因此，對ARDS患者實(shí)施有效的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，可以明顯降低呼吸氧耗和心臟做功，改善組織缺氧。2、 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以有效保證ARDS小潮氣量的實(shí)施。小潮氣量通氣策略是改善ARDS預(yù)后的重要措施。由于ARDS時(shí)肺泡塌陷，肺牽張感受器受到刺激，臨床表現(xiàn)呼吸頻速，乃至窘迫。實(shí)施小潮氣量通氣必然使患者不適，明顯加重呼吸窘迫，無法實(shí)施小潮氣量通氣，必須給予合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療才能實(shí)現(xiàn)小潮氣量保護(hù)性通氣。3、 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療改善人機(jī)同步性。人機(jī)不同步是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的重要原因之一【5】。人機(jī)對抗、人機(jī)不同步在機(jī)械通氣中的發(fā)生率很高。ARDS由于肺泡塌陷，肺牽張感受器受刺激后呼吸形式發(fā)生改變，極易出現(xiàn)人機(jī)不同步，包括無效觸發(fā)、誤觸發(fā)，以及人機(jī)對抗等，導(dǎo)致肺損傷加重。有效實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以減少呼吸努力，改善人機(jī)同步性。同時(shí)，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜后可以更好地有效實(shí)施機(jī)械通氣，使呼氣末正壓或潮氣量分布更均一，有利于肺重力依賴區(qū)塌陷的肺泡復(fù)張，改善肺通氣/血流比，有助于改善ARDS的嚴(yán)重低氧血癥；還可能使平均氣道壓降低，減輕肺損傷，實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)。4、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以有效地降低跨肺壓。跨肺壓明顯升高是導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的另一個(gè)重要原因【6】。人機(jī)不同步可以導(dǎo)致跨肺壓的明顯升高，合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療在改善人機(jī)不同步性的同時(shí)，可以降低跨肺壓，減輕肺損傷。另一方面，ARDS患者由于肺泡塌陷必然導(dǎo)致過強(qiáng)的自主呼吸，自主呼吸增強(qiáng)時(shí)，胸腔負(fù)壓會顯著升高，即使實(shí)施小潮氣量通氣，保證氣道平臺壓低于28cmH2O時(shí)，仍然存在跨肺壓明顯升高，導(dǎo)致肺損傷加重。合適的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以抑制呼吸，減少主動吸氣導(dǎo)致的胸腔明顯下降，進(jìn)而降低跨肺壓，實(shí)現(xiàn)肺保護(hù)。（四） 休克時(shí)的器官保護(hù)休克的本質(zhì)是組織細(xì)胞缺氧，糾正其缺氧是治療休克的根本目的，臨床上主要通過增加氧輸送和降低氧消耗來實(shí)現(xiàn)氧供需平衡，改善組織缺氧。盡管目前尚缺乏休克患者使用鎮(zhèn)靜治療的客觀證據(jù)，但鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜不容置疑的降低機(jī)體氧耗的作用，本身就是休克治療的重要組成部分。需要注意的是，休克患者實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜降低機(jī)體氧耗的同時(shí)，由于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物對血管的擴(kuò)張作用及對自主神經(jīng)的抑制作用，可能使血壓和心輸出量下降，導(dǎo)致氧輸送下降。因此，實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療需要平衡氧輸送和氧耗的關(guān)系。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療時(shí)低血壓的發(fā)生與前負(fù)荷及心臟功能密切相關(guān)，實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療前，準(zhǔn)確評估休克患者容量狀態(tài)及容量反應(yīng)性將有助于判斷血壓下降的風(fēng)險(xiǎn)。對發(fā)生低血壓高風(fēng)險(xiǎn)的休克患者，在實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療前調(diào)整心臟前負(fù)荷，將明顯降低鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜對血流動力學(xué)的影響。不同鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物對休克血流動力學(xué)影響不盡相同。丙泊酚擴(kuò)張外周血管、直接抑制心肌，對心血管抑制明顯，使用后容易出現(xiàn)血壓下降。咪達(dá)唑侖擴(kuò)張外周血管，但心臟抑制作用較輕，總體對循環(huán)影響小。a2受體激動劑有外周血管收縮作用，但無心肌抑制作用，導(dǎo)致血壓下降分發(fā)現(xiàn)較小【4】。因此，對休克患者實(shí)施鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療，可以根據(jù)患者血流動力學(xué)狀態(tài)選擇不同藥物，既能達(dá)到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和降低氧耗的目的，又能避免對血流動力學(xué)的影響。（五） 預(yù)防器官功能障礙過度的全身炎性反應(yīng)是導(dǎo)致MODS的重要病理生理機(jī)制，調(diào)控機(jī)體的炎癥反應(yīng)成為MODS治療的根本目的。遺憾的是，多年來針對MODS的抗炎治療策略均未獲得成功。鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療有可能通過調(diào)控機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，發(fā)揮器官功能障礙的防治作用。有研究顯示，肺泡二型上皮細(xì)胞與脂多糖、丙泊酚共同孵育，通過下調(diào)CD14和Toll樣受體4表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)，而且有劑量依賴性。動物實(shí)驗(yàn)顯示，右美托咪定降低全身性感染大鼠IL-6,、TNFa水平，顯著降低脾臟天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-3）的表達(dá)【7】。而在臨床研究中同樣顯示出鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療對機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響。體外循環(huán)的患者使用丙泊酚能夠降低主動脈開放后丙二醛和IL-8濃度【8】，長程使用（＞24小時(shí)）咪達(dá)唑侖、右美托咪定顯著降低感染患者血中TNFa、IL-6、IL-1b水平。這些研究顯示從細(xì)胞水平、動物實(shí)驗(yàn)及臨床實(shí)驗(yàn)均提示，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療可以下調(diào)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)?？梢?，鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的免疫調(diào)節(jié)作用有可能為防治MODS器官功能障礙提供新靶點(diǎn)?？傊?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療是重癥患者常規(guī)治療的重要組成部分，不僅是消除疼痛、焦慮和恐懼，更重要的是降低應(yīng)激，實(shí)現(xiàn)器官功能保護(hù)作用。認(rèn)識的進(jìn)步，改變和深化了鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療的目