藥動(dòng)學(xué)藥理學(xué)

藥動(dòng)學(xué)藥理學(xué)1第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日學(xué)習(xí)安排：2、實(shí)驗(yàn)課1、理論課72學(xué)時(shí)，1-18周24學(xué)時(shí)，2-12周（雙周上課）2第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、總論學(xué)習(xí)內(nèi)容：2、各論神經(jīng)系統(tǒng)藥理心血管藥理內(nèi)臟藥理內(nèi)分泌藥理化學(xué)治療藥理3第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日1、總論學(xué)習(xí)方法：明確概念2、各論弄清分類學(xué)好“代表藥”注意兩重性4第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日藥理學(xué)總論第一章緒言第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第四章影響藥物效應(yīng)的因素5第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日第一章緒言藥物(drug)定義：指可以改變或查明機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。來源：天然、合成、基因工程藥物與毒物的區(qū)別：毒物是指在較小劑量對機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)。藥物與毒物沒有明顯的界限，無本質(zhì)區(qū)別，任何藥物超過一定劑量，也有毒性作用，從而成為毒物。藥物就是毒物，全看如何掌握！一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)（一）概念和內(nèi)容6第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）藥物對機(jī)體的作用及作用機(jī)制inc.藥理作用、作用原理、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)…機(jī)體對藥物的處置及規(guī)律（即體內(nèi)過程）

inc.吸收、分布、代謝、排泄…藥理學(xué)(pharmacology)：定義：研究藥物與機(jī)體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。內(nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）——有助于選藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）——有助于用藥7第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日性質(zhì)：橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)，醫(yī)學(xué)與藥學(xué)實(shí)驗(yàn)學(xué)科：按研究方法分：

整體研究：健康體、患病體（模型）離體研究：器官、組織、細(xì)胞、分子（二）性質(zhì)和任務(wù)按研究對象分：實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)：對象為正常動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療學(xué)：對象為動(dòng)物病理模型臨床藥理學(xué)：對象為健康志愿者或病人8第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.學(xué)科任務(wù)闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和原理，指導(dǎo)臨床合理用藥。

研究開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)藥物新用途。我國新藥定義：未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品，包括改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥、制成新的復(fù)方制劑。新藥研究過程臨床前研究臨床研究上市后藥物監(jiān)測藥物化學(xué)藥理學(xué)I期、II期、III期、IV期揭示生命運(yùn)動(dòng)的規(guī)律，為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法。9第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、藥物與藥理學(xué)發(fā)展史1.本草學(xué)階段：

1500BC，埃及亞伯斯古醫(yī)籍。1500BC，印度草醫(yī)學(xué)。2700BC，我國草藥方劑治病。公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載365種藥，我國第一部藥物學(xué)著作。唐代的《新修本草》，收載藥物884種,是我國第一部政府頒發(fā)的藥典。明朝李時(shí)珍的《本草綱目》，世界聞名的一部藥物學(xué)巨著，歷時(shí)27載，全書共52卷、190萬字，收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅，在國際上已譯成7種譯本流傳。10第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.現(xiàn)代藥理學(xué)階段：J.J.Wepfer(1620-1695)首次用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究藥物的藥理、毒理作用，被譽(yù)為“藥理學(xué)之父”。F.Surturner(1783-1841)從罌粟中分離出嗎啡，純化合物的出現(xiàn)能重復(fù)定量給藥，從而產(chǎn)生科學(xué)藥理學(xué)。C.Bernard(1813-1878)：證實(shí)箭毒作用于神經(jīng)-肌肉接頭，藥物作用機(jī)制的最早研究。R.Buchheim(1820-1879)：受體理論先驅(qū)，創(chuàng)建藥理學(xué)學(xué)科，全世界第一位藥理學(xué)教授。O.Schmiedeberg(1838-1921)：現(xiàn)代藥理學(xué)創(chuàng)始人，提出一系列藥理學(xué)概念，構(gòu)效關(guān)系、藥物受體、選擇性毒性。藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透，彼此借鑒，已衍生出許多新的分支，如分子藥理學(xué)、生化藥理、免疫藥理、遺傳藥理、臨床藥理、時(shí)辰藥理等。11第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日研究內(nèi)容：1.藥物的體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄2.藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的規(guī)律第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)定義：簡稱藥動(dòng)學(xué)（Pharmacokinetics），研究機(jī)體對藥物的處置及規(guī)律。

12第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容之一：吸收分布代謝排泄13第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日Concentration-timecurve(C-T曲線)051015202530354006121824time(h)concentration(mg/L)藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的規(guī)律藥動(dòng)學(xué)內(nèi)容之二：14第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散（水溶性擴(kuò)散）（脂溶性擴(kuò)散）類型：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)passivetransport

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport

15第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈠被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）：downhill1.

濾過（水溶性擴(kuò)散）：定義：水溶性小分子藥物（﹤100）通過細(xì)胞膜的水通道而轉(zhuǎn)運(yùn)，受流體靜壓或滲透壓的影響腸道、泌尿道等多數(shù)上皮細(xì)胞的水通道僅4～8?，僅水、尿素、甲醇等小分子水溶性物質(zhì)能通過。多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間的孔隙較大(>40?)

，幾乎所有游離藥物均可通過。順濃度差，不耗能量16第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.簡單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）：藥物最常見的轉(zhuǎn)運(yùn)方式定義：脂溶性藥物直接溶于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層而轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：不耗能、不需載體、無飽和性和競爭性抑制影響因素：藥物方面（分子量、脂溶性、解離性…）轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)境方面（轉(zhuǎn)運(yùn)面積、血流、pH…）

通透量(單位時(shí)間分子數(shù))=(C1-C2)×總結(jié)：分子小、脂溶性高、分子狀態(tài)易轉(zhuǎn)運(yùn)膜面積大、血流豐富、酸酸堿堿易轉(zhuǎn)運(yùn)面積×通透系數(shù)厚度17第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的pH值。pH值↑,弱酸性藥解離↑,轉(zhuǎn)運(yùn)↓,弱堿性藥解離↓,轉(zhuǎn)運(yùn)↑。藥物的離子化程度受pKa和所在溶液pH的影響18第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日某弱酸性藥物：pKa=5[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=4=107-5

=102[A

][HA]10pH-pKa==104-5

=10-1HA=H++A1%90%10%

99%HA=H++A酸遇酸，堿遇堿，難解離，脂溶性高，易轉(zhuǎn)運(yùn)酸遇堿，堿遇酸，易解離，脂溶性低，難轉(zhuǎn)運(yùn)19第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日被動(dòng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)圖示

pH1.5pH8.0

胃液尿液弱酸性藥吸收多弱堿性藥吸收少弱堿性藥重吸收多弱酸性藥重吸收少血液pH7.4細(xì)胞內(nèi)液pH7.020第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日1.某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速藥物排出體外？?問題2.弱酸性藥物阿司匹林(pKa3.5)和苯巴比妥(pKa7.4)，何藥在胃中吸收較好？3.若腸道的pH值為6.0，口服最易從腸道吸收的是（）A.阿司匹林,弱酸,pKa3.5B.阿托品,弱堿,pKa9.7C.地西泮,弱堿,pKa3.3D.麻黃堿,弱堿,pKa8.7E.對乙酰氨基酚,弱酸,pKa9.54.某弱堿性藥物在血液中的解離型占91%，若血液的PH為7.4，該藥的pKa值是（）

A.2.6B.4.7C.6.4D.8.4E.9.321第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日3.易化擴(kuò)散定義：借助細(xì)胞膜上的載體順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：不耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：葡萄糖、鐵、VitB12、甲氨蝶呤㈡主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）：uphill定義：借助細(xì)胞膜上的載體逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：耗能、需載體、有飽和性和競爭性抑制舉例：離子泵、有機(jī)酸\堿在腎小管的分泌22第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈠吸收(absorption)：給藥部位→血循環(huán)1.影響因素：①

影響簡單擴(kuò)散的各因素②給藥途徑：靜脈給藥無吸收過程

靜脈吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚2.評價(jià)參數(shù)：生物利用度二、藥物的體內(nèi)過程23第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日24給藥途徑：②舌下(sublingual)：可避免首過消除③直腸(perrectum)：50%可避免首過消除藥物由上、中、下痔靜脈進(jìn)入血循環(huán)⑴消化道給藥①口服（peros）：最常用，安全方便，但吸收緩慢，影響因素較多。主要吸收場所——小腸。24首過消除(firstpasselimination):藥物口服后經(jīng)腸粘膜和肝臟代謝滅活，使進(jìn)入全身血循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。具有明顯首過消除的藥物不能采取口服給藥，如硝酸甘油。24第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日25⑵非消化道給藥①注射給藥：靜脈注射(intravenous,iv)肌肉注射(intramuscular,im)皮下注射(suncutaneous,sc)

②吸入給藥：③局部給藥：皮膚、眼、鼻等25第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈡分布(distribution)：血循環(huán)→組織器官1.影響因素：①血漿蛋白結(jié)合率：多與白蛋白結(jié)合結(jié)果：暫時(shí)失活，儲庫作用，藥物間相互作用。

②體內(nèi)屏障血腦屏障：阻礙大分子、水溶性或解離型藥物通過。胎盤屏障：無屏障作用，孕婦用藥應(yīng)審慎。

血眼屏障：眼部用藥多以局部用藥為好。③其他：器官血流量、組織親和力、pH調(diào)控

2.評價(jià)參數(shù)：表觀分布容積（Vd）26第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日血漿蛋白結(jié)合率——表示藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度，即血中與蛋白結(jié)合的藥物占總藥量的百分?jǐn)?shù)。27第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)毛細(xì)血管內(nèi)皮緊密相連胎盤屏障同普通毛細(xì)血管，孔隙大28第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈢代謝(metabolism)：化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，又稱生物轉(zhuǎn)化

藥物體內(nèi)消除的重要途徑

注：代謝≠滅活1.作用：滅活(絕大多數(shù)藥物)、活化、利于排泄2.主要部位：肝臟3.步驟：兩相Ⅰ相反應(yīng)——氧化、還原、水解

Ⅱ相反應(yīng)——結(jié)合4.主要酶系：肝藥酶(細(xì)胞色素P450單氧化酶系,CYP450)

特點(diǎn):

專一性低,活性有限,個(gè)體差異大,可被誘導(dǎo)和抑制

酶誘導(dǎo)劑(加快代謝,藥效減弱)：巴比妥、苯妥英鈉、利福平…

酶抑制劑(減慢代謝,藥效增強(qiáng))：氯霉素、西米替丁、異煙肼…29第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈣排泄(excretion)：原形或代謝物排出體外

1.腎臟：腎小球?yàn)V過腎小管主動(dòng)分泌：丙磺舒和青霉素腎小管重吸收：改變尿液pH值可減少重吸收

2.消化道：肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

3.乳汁：弱堿性藥物可排泄

4.其他：

代謝與排泄統(tǒng)稱藥物消除(elimination)

評價(jià)參數(shù)：消除半衰期，清除率30第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈠藥-時(shí)曲線：血藥濃度或?qū)?shù)為縱坐標(biāo),時(shí)間為橫坐標(biāo).

(Tmax)（Cmax）三、藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的規(guī)律繪制曲線圖→選配數(shù)學(xué)模型→計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC(areaundercurve)曲線下面積：反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量。表示藥物吸收程度（MTC）（MEC）表示藥物吸收速度31第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日給藥途徑與藥時(shí)曲線32第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日一室模型最簡單的房室模型，給藥后藥物瞬時(shí)全身各體液和組織達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡

㈡房室模型：定量分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程。1中央室2周邊室k12k21kake吸收分布消除（代謝+排泄）體內(nèi)二室模型最常用的房室模型，將身體分為藥物分布速率較快的中央室和分布速率較慢的周邊室

kake33第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日一室模型二室模型靜脈注射給藥的房室模型示意圖藥時(shí)曲線：數(shù)學(xué)模型：C=C0e－ket

數(shù)學(xué)方程：C=Aet+Be-t

34第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈢藥物消除動(dòng)力學(xué)n=1時(shí)為一級動(dòng)力學(xué)，first-orderkinetics

dC/dt＝-kC(恒比消除)Ct=C0e－kt

n=0時(shí)為零級動(dòng)力學(xué)，zero-orderkineticsdC/dt＝-k(恒量消除)Ct=-kt+C0

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化瞬時(shí)血藥濃度衰減規(guī)律：dC/dt=-kCn35第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日時(shí)間時(shí)間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度一級消除動(dòng)力學(xué)：dC/dt＝-keC

Ct=C0e－ket

兩邊取對數(shù):lgCt=-ket/2.303+lgC0在普通坐標(biāo)上為曲線,在半對數(shù)坐標(biāo)上為直線,故稱為線性動(dòng)力學(xué)過程,大多數(shù)藥物常用劑量按一級動(dòng)力學(xué)進(jìn)行消除零級消除動(dòng)力學(xué)：dC/dt＝-k0Ct=-k0t+C0

在普通坐標(biāo)上為直線,在半對數(shù)坐標(biāo)上為曲線,故稱為非線性動(dòng)力學(xué)過程,多為藥量過大、超過機(jī)體最大消除能力所致藥時(shí)曲線36第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間,即Ct=C0/2一級消除半衰期

lgCt=-ket/2.303+lgC0變?yōu)閠=logC0/Ct×2.303/ket1/2時(shí),Ct=1/2C0，t1/2=lg2×2.303/ke

=0.693/ke

t1/2是0.693/ke，為恒定值，與濃度無關(guān)零級消除半衰期Ct=-k0t+C0變?yōu)閠=(C0-Ct)/k0

t1/2時(shí),Ct=1/2C0，t1/2=0.5×C0/k0

t1/2不恒定，與初始濃度成正比,劑量越大,t1/2越長消除半衰期（Half-life,t1/2）37第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日一級消除動(dòng)力學(xué)：恒比消除;半衰期恒定,t1/2=0.693/ke;半對數(shù)坐標(biāo)圖為直線，稱為線性消除特點(diǎn)零級消除動(dòng)力學(xué)：

恒量消除;半衰期不定,t1/2=0.5C0/k0,半對數(shù)坐標(biāo)圖為曲線，稱為非線性消除38第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日㈣藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)及其意義1.消除半衰期(half-life,t1/2):

血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間,多數(shù)屬一級消除意義：確定給藥間隔時(shí)間，預(yù)計(jì)停藥后藥物消除的時(shí)間和連續(xù)給藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間。Give100mgofadrug1half-life…………502half-lives…………253half-lives…………12.54half-lives……………6.255half-lives……………3.125當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)t1/2時(shí)，藥物的血濃度（或體存量）僅余原來的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedt1/2=0.693/ke39第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949740第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.

生物利用度（bioavailability,F）藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的相對量和速度，即

F=(A/D)×100%（A為體內(nèi)藥物總量,D為用藥劑量）絕對FF=AUC血管外給藥×100%AUC靜脈給藥相對F意義：評價(jià)藥物的首過消除

意義：評價(jià)藥物制劑的質(zhì)量

F=AUC受試制劑×100%AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑41第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛42第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日生物等效性：藥學(xué)等同的藥品，其有效成分的生物利用度無顯著差別，稱為生物等效，用以判斷含量相同的不同制劑能否產(chǎn)生相同的療效。43第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日3.表觀分布容積(Vd)

體內(nèi)藥