藥理學(xué)第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)

藥理學(xué)第三章藥物效應(yīng)動力學(xué)第一頁，共四十七頁，2022年，8月28日第一節(jié)藥物的基本作用第二頁，共四十七頁，2022年，8月28日

一、藥物作用與藥理效應(yīng)

藥物作用與藥理效應(yīng)（drugaction）（pharmacologicaleffect）腎上腺素血壓上升腎上腺素

激動血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升

（效應(yīng)）

第三頁，共四十七頁，2022年，8月28日藥物作用（drugaction）指藥物對機體的初始影響，是動因。藥理效應(yīng)（pharmacologicaleffect）指藥物作用的結(jié)果。兩者意義接近，習(xí)慣用法并不區(qū)分。但嚴(yán)格地說，二者是有區(qū)別的。第四頁，共四十七頁，2022年，8月28日藥物作用的特異性、選擇性（一）藥物作用的特異性（specificity）專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（二）藥物作用的選擇性（selectivity）多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用的特性。第五頁，共四十七頁，2022年，8月28日口干唾液分泌

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制阿托品(Atropine)M受體阻斷藥第六頁，共四十七頁，2022年，8月28日二治療效果1．對因治療（治本etiologicaltreatment）用藥目的在于消除原發(fā)致病因素。2．對癥治療（治標(biāo)symptomatictreatment）用藥目的在于消除或減輕疾病癥狀。細(xì)菌感染引起的發(fā)熱用阿司匹林和用抗菌藥有什么區(qū)別？第七頁，共四十七頁，2022年，8月28日三藥物作用的兩重性治療作用（therapeuticaction）凡符合用藥目的或能達到防治效果的作用；不良反應(yīng)（adversereaction）凡不符合用藥目的或產(chǎn)生對患者不利的作用。藥物對機體能產(chǎn)生預(yù)防和治療作用，同時也會出現(xiàn)不良反應(yīng)，稱為藥物作用的兩重性。第八頁，共四十七頁，2022年，8月28日口干唾液分泌

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛擴瞳抑制瞳孔括約肌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制阿托品(Atropine)M受體阻斷藥第九頁，共四十七頁，2022年，8月28日（一）副作用（sidereaction）選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

用量大，用藥時間過長，可預(yù)知，應(yīng)避免

急性毒性CVS、CNS、消化系統(tǒng)慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌第十頁，共四十七頁，2022年，8月28日特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變第十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日（三）后遺效應(yīng)（residualeffect）

血濃閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng)短期；長期（四）停藥反應(yīng)（五）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）特點：致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)

免疫反應(yīng)半抗原與劑量無關(guān)與藥物原有效應(yīng)無關(guān)第十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日（六）特異質(zhì)大多是由于機體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。特點：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)第十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物劑量和效應(yīng)關(guān)系

Dose-effectrelationship

Structureactivityrelationship

第十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日什么是量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。第十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日一、量效關(guān)系（dose-effectrelationship）在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度成正比，也與藥物效應(yīng)成正比，這種關(guān)系稱為劑量-效應(yīng)關(guān)系。（一）藥物劑量一般是指每天的用量，可根據(jù)需要分次使用。第十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日第十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日（二）量效曲線●用效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或血藥濃度為橫坐標(biāo)作圖即為量-效曲線（dose-effectcurve）?！袼幚硇?yīng)按性質(zhì)可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)兩種情況。第十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日●量反應(yīng)（gradedresponse）是指藥物效應(yīng)的強弱呈連續(xù)變化，并可用具體數(shù)量表示。第十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日1．量反應(yīng)量效曲線

量效曲線包含如下四個特征性的變量：第二十頁，共四十七頁，2022年，8月28日（1）效價強度（potency）：是指藥物產(chǎn)生等效反應(yīng)的劑量或濃度。其數(shù)值越小則強度越大。（2）最大效應(yīng)強度（efficacy）：是指藥物可產(chǎn)生的最大效應(yīng)（maximaleffect），也稱效能。藥物已達最大效應(yīng)量時，若再增加劑量，效應(yīng)不再增加。第二十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日強度和效能的概念有明顯區(qū)別，如圖2-2所示，利尿劑

兩者不一定一致。強度高的用量小，而效能高的效應(yīng)強，各有特點。一般說來，效能高的藥物會比效能低的藥物取得更好的治療效果。第二十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日（3）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（medianeffectiveconcentrationordose，ED50）：由于對數(shù)量-效曲線為一條“S”型曲線，在50%效應(yīng)處斜率最大，故常用半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量反映藥物的作用強度，其結(jié)果比較精確。（4）最小有效量、最低有效濃度：剛能引起效應(yīng)的最小藥量或最小藥物濃度。第二十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日2．質(zhì)反應(yīng)量效曲線●質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse）也稱全或無反應(yīng)（allornoneresponse）是指藥物效應(yīng)不呈量的連續(xù)變化，而只能用陽性或陰性數(shù)目表示者。第二十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日?量效曲線上，藥物的50%效應(yīng)可以是治療作用、毒性反應(yīng)或致死反應(yīng)，其相應(yīng)的劑量稱作半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）、半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）和半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）?治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）是表示藥物安全性的指標(biāo)，TI＝LD50/ED50，此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。第二十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日?但是，僅用治療指數(shù)評價藥物的安全性存在一定缺陷。?結(jié)合安全指數(shù)（safetyindex，SI）和安全界限safetymargin）評價藥物的安全性更好。安全指數(shù)=LD5/ED95；安全界限=（LD1-ED99）/ED99×100%。第二十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)藥物與受體第三十頁，共四十七頁，2022年，8月28日藥物的作用機制（mechanismofaction），或稱作用原理（principleofaction），指藥物在何處起作用及如何起作用。藥物的作用機制可分為藥物作用的受體機制和非受體機制。第三十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日

一受體研究的由來1878年Langley首先提出受體的假設(shè)1909年Ehrlich提出用鎖與鑰匙的假設(shè)來解釋藥物作用。第三十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日●占領(lǐng)學(xué)說（occupationtheory）●速率學(xué)說（ratetheory）●二態(tài)模型（twomodeltheory）第三十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日二受體的概念和特性1．受體（receptor）是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號傳導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。特點：極高的識別能力第三十四頁，共四十七頁，2022年，8月28日3．配體（ligand）是指體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱之。也稱第一信使。如內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自體活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。第三十五頁，共四十七頁，2022年，8月28日第三十六頁，共四十七頁，2022年，8月28日受體特性：1.靈敏性（Sensitivity）

2.特異性（Specificity）3.飽和性(Saturable4.可逆性(Reversible)5.多樣性(multiple-variation)內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)

Receptor

藥物bindingsite(1)

離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

范德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價鍵（covalentbonds

）第三十七頁，共四十七頁，2022年，8月28日三受體與藥物的相互作用經(jīng)典的受體學(xué)說—占領(lǐng)學(xué)說當(dāng)兩藥親和力相等時，其效應(yīng)強度取決于內(nèi)在活性強弱，當(dāng)內(nèi)在活性相等時，則取決于親和力大小。第三十八頁，共四十七頁，2022年，8月28日四、作用于受體的藥物分類按修正后的占領(lǐng)學(xué)說，藥物與受體結(jié)合后要引起生理效應(yīng)，必須具備兩個條件，即具有親和力和內(nèi)在活性。1．親和力（affinity）是指藥物與受體結(jié)合的能力。作用性質(zhì)相同的藥物相比較，親和力大者作用強。2．內(nèi)在活性（intrinsicactivity，效應(yīng)力，efficacy）是藥物本身內(nèi)在固有的，與受體結(jié)合后可引起受體激動產(chǎn)生效應(yīng)的能力。第三十九頁，共四十七頁，2022年，8月28日根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分成三種類型：（1）激動藥（agonist，興奮藥）：指既有較強的親和力，又有較強的內(nèi)在活性的藥物。（2）拮抗藥（antagonist，阻滯藥，blocker）：指具有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物。第四十頁，共四十七頁，2022年，8月28日按作用性質(zhì)分為競爭性和非競爭性：①競爭性拮抗藥（competitiveantagonist）：可與激動藥競爭相同受體，其結(jié)合是可逆的。特點：激動藥Emax不變;激動藥量效曲線右移②非競爭性拮抗藥（noncompetitiveantagonist）：能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動藥與受體結(jié)合，并拮抗激動藥的作用。特點：Emax下降;曲線右移（3）部分激動藥（partialagonist）：這類藥物的親和力較強，但內(nèi)在活性弱，具有激動藥和拮抗藥雙重特性的藥物。

第四十一頁，共四十七頁，2022年，8月28日第四十二頁，共四十七頁，2022年，8月28日AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist第四十三頁，共四十七頁，2022年，8月28日五受體的類型根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類1．配體門控離子通道受體（ligand-gatedionchannelreceptor）2．G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptor）3．酪氨酸激酶受體（tyrosinekinasereceptor）4