糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展

糖尿病腎病診治進(jìn)展廈門(mén)中山醫(yī)院腎內(nèi)科關(guān)天俊

糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展糖尿病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康

Source:WHOandIDF

流行性日益加劇……20002025死亡3+million截肢1+million腎衰500,000+失明300,000+醫(yī)療開(kāi)支USD150+billion糖尿病每年給帶來(lái)的影響全球糖尿病患者（百萬(wàn)）糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)的慢性微血管并發(fā)癥之一腎臟病理表現(xiàn)以腎小球周邊部位出現(xiàn)嗜酸性K-W結(jié)節(jié)（糖尿病性節(jié)段性腎小球硬化癥）為特征，臨床上可表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓、貧血、腎功能不全等在美國(guó)和歐洲許多國(guó)家，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首要病因糖尿病腎病糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展Mogensen將糖尿病腎病分為5期Ⅰ期：腎小球高濾過(guò)期，以腎小球?yàn)V過(guò)率增高和腎體積增大為特征Ⅱ期：正常白蛋白尿期，腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變，包括基底膜增厚和系膜基質(zhì)增加，本期可伴有運(yùn)動(dòng)后白蛋白尿增加Ⅲ期：早期糖尿病腎病期，UAE持續(xù)高于20～200μg/min(相當(dāng)于30～300mg/24h)Ⅳ期：臨床糖尿病腎病期或顯性糖尿病腎病期，UAE>200μg/min或持續(xù)尿蛋白>0.5g/d，為非選擇性蛋白尿Ⅴ期：腎功能衰竭期糖尿病腎病分期糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展1.糖尿病患者應(yīng)該每年常規(guī)進(jìn)行糖尿病腎病的篩查。

1型糖尿病在確診5年后進(jìn)行初篩。

2型糖尿病確診后應(yīng)該立即開(kāi)始篩查。2.尿白蛋白/肌酐比值（ACR）增高時(shí)應(yīng)排除尿路感染，并在接下來(lái)3~6個(gè)月收集2次晨尿標(biāo)本重復(fù)檢測(cè)。3.3次尿標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果有2次達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)則可確診。4.晨尿?yàn)樽罴褭z測(cè)標(biāo)本。5.ACR

較單純白蛋白測(cè)定更具早期診斷價(jià)值。

重視糖尿病腎病早期篩查KDOQI.KDOQIClinicalpracticeguidelinesandclinicalpracticerecommendationsfordiabetesandchronickidneydisease.Am.J.KidneyDis.49,S12–S154(2007).糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展平均DM病程已超過(guò)5年，出現(xiàn)微量白蛋白尿UAE20~200g/min（30~300mg/24hr）

即微量蛋白尿期，臨床診斷為早期DKD伴有特異性視網(wǎng)膜病變，DKD診斷確定DM病人排除其他原因引起的腎臟損害，出現(xiàn)蛋白尿或腎功能不全即要考慮DKD。糖尿病腎病

臨床診斷6糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展患者有無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變也很重要，這是因?yàn)樘悄虿∫暰W(wǎng)膜病變通常與糖尿病腎病并存，是糖尿病腎病的診斷線(xiàn)索同時(shí)應(yīng)對(duì)糖尿病的其它并發(fā)癥如周?chē)懿『妥灾魃窠?jīng)病進(jìn)行評(píng)價(jià)，因?yàn)檫@些病變也經(jīng)常與糖尿病腎病變并存，并與升高的發(fā)病率及死亡率有關(guān)腎組織病理學(xué)檢查是診斷糖尿病腎病的唯一金指標(biāo)其他糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展DKD基本病理改變分兩種：彌漫性腎小球硬化結(jié)節(jié)性腎小球硬化

糖尿病腎病病理診斷糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展Tervaert,T.W.etal.J.Am.Soc.Nephrol.21,556–563(2010).糖尿病腎病的病理分類(lèi)糖尿病腎病腎小球分類(lèi)I類(lèi)輕度或非特異性的LM改變和基底膜增厚IIa類(lèi)：輕度系膜擴(kuò)張IIB類(lèi)：重度系膜擴(kuò)張III類(lèi)：結(jié)節(jié)性硬化癥IV類(lèi)：晚期糖尿病腎小球硬化糖尿病腎病間質(zhì)和血管的分類(lèi)間質(zhì)病變間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮血管病變小動(dòng)脈玻璃樣變大血管動(dòng)脈硬化的存在Tervaert,T.W.etal.Pathologicclassificationofdiabeticnephropathy.J.Am.Soc.Nephrol.21,556–563(2010).糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展1、胱抑素C（cystatinc）胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中,是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD,由122個(gè)氨基酸殘基組成。

循環(huán)中的胱抑素c僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而被清除，是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物,并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液；

因此，其血中濃度由腎小球?yàn)V過(guò)決定，而不依賴(lài)任何外來(lái)因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)率變化的理想同源性標(biāo)志物。研究顯示CysC檢出糖尿病腎病的靈敏度為40%，特異性為100%，因此有必要在診斷糖尿病而無(wú)證據(jù)有腎病患者中定期檢測(cè)CysC濃度變化以觀察其與糖尿病微血管病變的關(guān)系。Krolewski,A.S.etal.SerumconcentrationofcystatinCandriskofend-stagerenaldiseaseindiabetes.DiabetesCare35,2311–2316(2012).糖尿病腎病早期生化指標(biāo)研究新進(jìn)展糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展2、hs-CRPhs-CRP是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白中最敏感的指標(biāo)。正常人血清中hs-CRP含量極微。據(jù)報(bào)道hs-CRP與糖尿病患者微量清蛋白、內(nèi)皮功能紊亂以及慢性低水平炎癥相關(guān)聯(lián)[6]。hs-CRP能通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞使內(nèi)皮功能受損，微血管病變會(huì)加速動(dòng)脈硬化進(jìn)展。hs—CRP致DIN的可能發(fā)病機(jī)制為慢性炎癥，慢性炎癥可通過(guò)造成腎血管內(nèi)細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損害等多種途徑使腎臟損傷。在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中，炎癥反應(yīng)起著重要的作用Hansen,T.K.etal.Associationbetweenmannose-bindinglectin,high-sensitivityC-reactiveproteinandtheprogressionofdiabeticnephropathyintype1diabetes.Diabetologia53,1517–1524(2010).糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展骨形態(tài)發(fā)生蛋白屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B(transforminggrowthfactor—B，TGF-B)超家族成員之一，它是一組具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)的高度保守功能蛋白，主要表現(xiàn)在體內(nèi)誘導(dǎo)骨和軟骨形成。在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病腎病大鼠中用免疫組化及RT—PCR來(lái)檢測(cè)蛋白的表達(dá)，結(jié)果表明在糖尿病腎病早期BMP-7表達(dá)增加YehCH，ChangCK，ChengMF，eta1．Theantioxidativeefectofbonemorphogenetieprotein-7againsthighglucose-inducedo~datirestressinmesangialcells．BiochemBiophysResCommun，2009，382(2)：292-297．3、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogeneticprotein，BMP)糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展4、甘露糖結(jié)合蛋白-C(Mannosebindingprotein-C)甘露糖結(jié)合蛋白(MannosebindingproteinMBP)也稱(chēng)為甘露糖結(jié)合凝集素，是ca2+依賴(lài)型(C型)凝集素家族一員。FinnDiane試驗(yàn)對(duì)156名1型糖尿病患者進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)MBP-C隨著蛋白尿的增加而顯著增加Hovind,P.etal.Mannose-bindinglectinasapredictorofmicroalbuminuriaintype1diabetes:aninceptioncohortstudy.Diabetes54,1523–1527(2005).糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展轉(zhuǎn)鐵蛋白的等電點(diǎn)比白蛋白高。一般來(lái)說(shuō)，具有較高等電點(diǎn)的蛋白質(zhì)更易濾入腎小球囊。

所以從理論上講當(dāng)腎小球發(fā)生損害時(shí)Tr要比Alb更早從尿中排出。UTr既反映腎小球?yàn)V過(guò)功能，也反映了腎小管吸收功能的損害，可能是較UAlb更早地反映腎損害的標(biāo)志物。

5、轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tr）

糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展6、Lp（a）在糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)Lp（a）血清水平明顯高于一般人群，Lp（a）水平的升高是糖尿病并發(fā)微血管病變、冠心病的一個(gè)重要因素，其作用方式與Lp（a）致動(dòng)脈粥樣硬化相似；研究顯示DN早期LP（a）也是升高的。Makinen,V.P.etal.Sphingomyelinisassociatedwithkidneydiseaseintype1diabetes(TheFinnDianeStudy).Metabolomics8,369–375(2012).糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展16DKD治療（一）控制血糖（二）

降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展HbA1C <7.0%

餐前血糖

70–130mg/dl(3.9–7.2

mmol/l)

餐后隨機(jī)血糖<180mg/dl(10.0

mmol/l)17

ADA指南(成人目標(biāo))

DiabetesCareJanuary201336:S11-S61糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展嚴(yán)格控制血糖DKD早期和進(jìn)入ESRD前的治療尤為重要嚴(yán)格控制血糖在非臨床期具有預(yù)防腎臟病變進(jìn)展的作用對(duì)已有臨床DKD的患者維持正常血糖水平仍不能阻滯或逆轉(zhuǎn)腎病的進(jìn)展應(yīng)高度認(rèn)識(shí)早期防治的重要性糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展Perkovic,V.etal.KidneyInt.83,517–523(2013).Glucoselowing強(qiáng)化血糖控制改善2型糖尿病患者的腎臟預(yù)后糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展ACCORDActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetesNEnglJMed358:2545-2559,2008控制糖尿病心血管危險(xiǎn)行動(dòng)研究20糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)10251例2型糖尿病，平均年齡62.2歲，平均HbA1c8.1％強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值<6.0%標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值7.0～7.9％主要復(fù)合終點(diǎn)：非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管原因所導(dǎo)致的死亡隨訪(fǎng)3.5年后，因強(qiáng)化治療組的高死亡率而提前終止試驗(yàn)21糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展結(jié)果強(qiáng)化治療組HbA1c6.4％標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c7.5％3.5年中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生：強(qiáng)化治療組352例，標(biāo)準(zhǔn)治療組371例（p=0.16）3.5年中死亡：強(qiáng)化治療組257例，標(biāo)準(zhǔn)治療組203例（p=0.04）需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見(jiàn)于強(qiáng)化治療組（P＜0.001）22糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。23糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展針對(duì)ACCORD等強(qiáng)化降糖治療試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)（ACCF）/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（AHA）聯(lián)合發(fā)表意見(jiàn)書(shū)：24糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展對(duì)于病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)且無(wú)明顯心血管疾病者的患者，如果不發(fā)生低血糖與其它治療相關(guān)性的不良反應(yīng),將HbA1c控制于較7％更低的水平是合理的.相反，對(duì)于糖尿病病史較長(zhǎng)、具有嚴(yán)重低血糖病史、預(yù)期壽命較短、已發(fā)生明顯微血管或大血管并發(fā)癥、并存多種疾病的患者,則應(yīng)采取較為寬松的降糖治療策略與目標(biāo)值。25糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展26DKD防治（一）控制血糖（二）

降壓、降蛋白尿（三）降血脂，改善高凝狀態(tài)（四）腎臟替代治療糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展2013ADA糖尿病臨床實(shí)踐指南推薦糖尿病合并

高血壓患者的降壓目標(biāo)值為140/80mmHg271.Hypertension/bloodpressurecontrolRecommendationsScreeninganddiagnosisBloodpressureshouldbemeasuredateveryroutinevisit.Patientsfoundtohaveelevatedbloodpressureshouldhavebloodpressureconfirmedonaseparateday.(B)GoalsPeoplewithdiabetesandhypertensionshouldbetreatedtoasystolicbloodpressuregoalof,140mmHg.(B)Lowersystolictargets,suchas,130mmHg,maybeappropriateforcertainindividuals,suchasyoungerpatients,ifitcanbeachievedwithoutunduetreatmentburden.(C)Patientswithdiabetesshouldbetreatedtoadiastolicbloodpressure,80mmHg.(B)糖尿病合并高血壓：140/80mmHg年齡較輕患者：130/80mmHg糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展RASI被推薦作為糖尿病患者首選的降壓藥物，源于其在延緩腎臟進(jìn)展和改善代謝方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)各國(guó)高血壓指南：RASI在保護(hù)腎臟和改善代謝方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)2013年ESH/ESC高血壓指南糖尿病患者需將RASI作為基礎(chǔ)降壓藥，因其在減少或延緩腎病進(jìn)展方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展尿白蛋白在30-299mg/天或≥300mg/天建議ACEI/ARB（A級(jí)）使用ACEI/ARB或利尿劑同時(shí)需監(jiān)測(cè)eGFR和血肌酐，需復(fù)查尿蛋白以了解病情變化（E級(jí))DiabetesCareJanuary201336:S11-S61;

2013年AHA/ADA指南糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展對(duì)糖尿病不伴腎病的患者ACEI能夠延緩新發(fā)微量白蛋白尿的產(chǎn)生并且能夠降低糖尿病腎病患者的全因死亡糖尿病伴不同程度蛋白尿不論有無(wú)高血壓，首選ACEI/ARB延緩腎病進(jìn)展2型糖尿病伴高血壓伴MAUACEI/ARB均可延緩進(jìn)展至大量蛋白尿需監(jiān)測(cè)eGFR和血肌酐DiabetesCareJanuary201336:S11-S61;

2013年AHA/ADA指南糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展ARB與AECI是否需要聯(lián)用？31糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展ACEI+ARBNEnglJMed2013;369:1892-1903November14,2013聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病無(wú)更多獲益糖尿病腎病診斷與治療新進(jìn)展結(jié)論：聯(lián)合血管緊張素治療糖尿病腎病不良風(fēng)險(xiǎn)事件增加結(jié)果：處于安全考慮，此項(xiàng)研究提前終止了，評(píng)價(jià)觀察時(shí)間為2.2年.N