2019執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程

第九章藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程主要知識(shí)點(diǎn)研究藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律.藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)及其臨床意義.房室模型：?jiǎn)问夷Ｐ汀㈦p室模型、多劑量給藥.房室模型：非線性動(dòng)力學(xué).非房室模型：統(tǒng)計(jì)矩及矩量法.給藥方案設(shè)計(jì).個(gè)體化給藥.治療藥物監(jiān)測(cè).生物利用度.生物等效性需要搞懂藥動(dòng)學(xué)的三大人群新藥研發(fā)臨床試驗(yàn)臨床藥師執(zhí)業(yè)藥師更新通知QQ群：239024740請(qǐng)入群，否則無(wú)法獲取后續(xù)課程更新的完整一、藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)首先，你得弄明白濃度對(duì)反應(yīng)速度的影響！藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程（吸收、分布、排泄）》一級(jí)速度與藥量或血藥濃度成正比?！妨慵?jí)速度恒定，與血藥濃度無(wú)關(guān)（恒速靜滴、控釋）?！肥苊富盍ο拗疲∕ichaelis-Menten型、米氏方程藥物濃度高出現(xiàn)酶活力飽和。潛伏期：*有效期f：殘留期時(shí)間單次口而給藥后的血藥濃度時(shí)間曲線達(dá)睚時(shí)間：峰濃度：Cmax匚潛伏期：*有效期f：殘留期時(shí)間單次口而給藥后的血藥濃度時(shí)間曲線達(dá)睚時(shí)間：峰濃度：Cmax匚-t曲線下面積：AUC 最低中毒港度平衡相最低有效濃度清除相Cm二達(dá)嵯時(shí)間小+四?…嵯濃度①速率常數(shù)（h-1、min-1）——速度與濃度的關(guān)系，體內(nèi)過程快慢吸收：ka尿排泄：ke消除（代謝+排泄）k=kb+kbi+ke+……②生物半衰期（t）、「rIce 1/2一——消除快慢（半衰期短需頻繁給藥）ti/2=0.693/k③表觀分布容積（V）——表示藥物的分布特性親脂性藥物，血液中濃度低，分布廣、組織攝取量多⑷清除率久1，體積/時(shí)間）——消除快慢C1=kV隨堂練習(xí)A：某藥物按一級(jí)速率過程消除，消除速率常數(shù)k=0.095h-i，則該藥物消除半衰期J約為A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正確答案』B『答案解析』t1/2=0.693/k，直接帶入數(shù)值計(jì)算即可。A：靜脈注射某藥，X「60mg，若初始血藥濃度為15〃g/ml，其表觀分布容積V是A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L『正確答案』C『答案解析』v=|A.0.2303B.0.3465C.2.0D.3.072E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為100.0mg,測(cè)得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下表。初始血藥濃度為11.88mg/ml。t（h） 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0C（mg/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.48.該藥物的半衰期（單位h）是.該藥物的消除速率常數(shù)是（單位h-1）是.該藥物的表現(xiàn)分布容積（單位L）是『正確答案』C、B、E『答案解析』1.初始血藥濃度為11.88mg/ml，血藥濃度為一半5.94mg/ml時(shí)是兩個(gè)小時(shí)，所以半衰期是2h。.t1/2=0.693/k，則k=0.693/t1/2=0.693/2=0.3465。.V=X/C，X=100.0mg，C=11.88mg/ml，直接帶入數(shù)值換算單位即可。執(zhí)業(yè)藥師更新通知QQ群：239024740請(qǐng)入群，否則無(wú)法獲取后續(xù)課程更新的完整二、房室模型靜在單室模r型靜福血藥濃度分析尿藥排泄數(shù)據(jù)分析血藥濃度分析穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù),單劑里給藥I血管外戲室模型注滴徵

靜靜血多劑里給藥單室-靜注單室-血管外非線性藥物動(dòng)力學(xué)統(tǒng)計(jì)矩原理及其在藥物動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用尿藥排泄數(shù)據(jù)分析①血藥濃度測(cè)定困難②大部分藥物以原形從尿中排泄③經(jīng)腎排泄過程符合一級(jí)速度過程④尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)的藥量成正比#公式1、2：?jiǎn)蝿┝快o注C二C廣lgC= 1+IgC.2.303 」QIAN：?jiǎn)蝿╈o注是基礎(chǔ)，e變對(duì)數(shù)找lgA.0.2303B.0.3465C.2.0D.3.072E.8.42給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量為100.0mg,測(cè)得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下表。初始血藥濃度為11.88pg/mlot（h） 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0C（pg/ml） 8.40 5.94 4.20 2.97 2.10 1.48.該藥物的半衰期（單位h）是.該藥物的消除速率常數(shù)是（單位h-）是.該藥物的表現(xiàn)分布容積（單位L）是『正確答案』C、B、E執(zhí)業(yè)藥師更新通知QQ群：239024740請(qǐng)入群，否則無(wú)法獲取后續(xù)課程更新的完整此題的常規(guī)解法：先對(duì)血藥濃度C取對(duì)數(shù)，再與時(shí)間t做線性回歸，所以回歸方程為：lgC=-0.15t+1.075參數(shù)計(jì)算如下：叱二一2*-叱?K=-2.303X0.15=0.3456?t1/2=0.693/k=2?V=100/11.88=8.42#公式3、4：?jiǎn)蝿┝?靜滴c唔（D計(jì)算的斜率b=-0.15,截距a=1.075K0-滴注速度穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪濃度、css）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪濃度、css）達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的分?jǐn)?shù)（達(dá)坪分?jǐn)?shù)、fss）fss：t時(shí)間體內(nèi)血藥濃度與達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度之比值n=-3.32lg（Ifn為半衰期的個(gè)數(shù)n=1-50%n=3.32—90%n=6.64—99%n=10-99.9%靜滴負(fù)荷劑量：X0=CSSV#公式5：?jiǎn)蝿┝?血管外F：吸收系數(shù)吸收量占給藥劑量的分?jǐn)?shù)QIAN：血管外需吸收，參數(shù)F是關(guān)鍵Cmax最悵中毒浮度最低有效濃度

清除相達(dá)睚時(shí)間：tmax港任期*有效期f；殘留期時(shí)間Lmax單次口版給藥后的血藥濃度時(shí)間曲線嶂濃度：Cmax匚-t曲線下面積：AUC#公式6、7：雙室模型靜滴:QIAN：雙室模型AB雜，中央消除下標(biāo)10#公式8、9：多劑量給藥（重復(fù)給藥）單室-靜注單室-血管外CmaxCmaxCmin多剖里靜脈注射給藥匚-1圖XC_g己中，1一產(chǎn)丁為av^-kyx-e^1—M0QIAN：多劑量需重復(fù)，間隔給藥找T值》多劑量給藥之蓄積、血藥濃度波動(dòng)①體內(nèi)藥量的蓄積蓄積系數(shù)R與k和T有關(guān)T越小，蓄積程度越大半衰期大，易蓄積②多劑量給藥血藥濃度的波動(dòng)程度表示方法：波動(dòng)百分?jǐn)?shù)、波動(dòng)度、血藥濃度變化率評(píng)價(jià)緩控釋制劑質(zhì)量重要指標(biāo)多莉里靜脈注射給藥c-t圖這些年我們一直在追的公式QIAN：?jiǎn)蝿╈o注是基礎(chǔ)，e變對(duì)數(shù)找lg靜滴速度找k0,穩(wěn)態(tài)濃度雙S血管外需吸收，參數(shù)F是關(guān)鍵雙室模型AB雜，中央消除下標(biāo)10多劑量需重復(fù)，間隔給藥找T值隨堂練習(xí)A：關(guān)于線性藥物動(dòng)力學(xué)的說(shuō)法，錯(cuò)誤的是A.單室模型靜脈注射給藥，lgC對(duì)t作圖，得到直線的斜率為負(fù)值B.單室模型靜脈滴注給藥，在滴注開始時(shí)可以靜注一個(gè)負(fù)荷劑量，使血藥濃度迅速達(dá)到或接近穩(wěn)態(tài)濃度C.單室模型口服給藥，在血藥濃度達(dá)峰瞬間，吸收速度等于消除速度D.多劑量給藥，血藥濃度波動(dòng)與藥物半衰期、給藥間隔時(shí)間有關(guān)E.多劑量給藥，相同給藥間隔下，半衰期短的藥物容易蓄積『正確答案』E『答案解析』E選項(xiàng)正確的說(shuō)法是：多劑量給藥，相同給藥間隔下，半衰期長(zhǎng)的藥物容易蓄積。A：關(guān)于單室靜脈滴注給藥的錯(cuò)誤表述是A.k0是零級(jí)滴注速度B.穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css與滴注速度ko成正比C.穩(wěn)態(tài)時(shí)體內(nèi)藥量或血藥濃度恒定不變D.欲滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的99%，需滴注3.32個(gè)半衰期E.靜滴前同時(shí)靜注一個(gè)負(fù)荷劑量，可使血藥濃度一開始就達(dá)穩(wěn)態(tài)『正確答案』D『答案解析』D選項(xiàng)：欲滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的99%，需滴注6.64個(gè)半衰期。J喑.雙室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式的方程為.單室模型血管外重復(fù)給藥血藥濃度-時(shí)間關(guān)系式的方程為『正確答案』A、B『答案解析』雙室模型AB雜，中央消除下標(biāo)10。多劑量需重復(fù)，間隔給藥找t值。以下單室模型血藥濃度公式分別為.單劑量靜脈注射給藥.單劑量靜脈滴注給藥.單劑量血管外給藥.多劑量靜脈注射給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)『正確答案』B、A、D、C『答案解析』此題運(yùn)用錢老師在課上的口訣進(jìn)行選擇。X：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物特點(diǎn)不包括A.藥物的半衰期與劑量有關(guān)B.為絕大多數(shù)藥物的消除方式C.單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量不變D.單位時(shí)間內(nèi)實(shí)際消除的藥量遞增E.體內(nèi)藥物經(jīng)2?3個(gè)1/后，可基本清除干凈『正確答案』ACDE『答案解析』一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除為絕大多數(shù)藥物的消除方式。第10頁(yè)

三、非線性藥動(dòng)學(xué)（酶、載體參與時(shí)出現(xiàn)飽和，速度與濃度不成正比）非線性藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)（不呈直線）①消除動(dòng)力學(xué)非線性②劑量增加，消除半衰期延長(zhǎng)③AUC和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量不成正比④其他可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)的藥物，影響其動(dòng)力學(xué)過程四、非房室模式一一統(tǒng)計(jì)矩原理：藥物輸入機(jī)體后，其體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)是一個(gè)隨機(jī)過程，具有概率性，C-T曲線可以看成是統(tǒng)計(jì)分布曲線》零階矩：血藥濃度-時(shí)間曲線下面積血藥濃度隨時(shí)間變化過程》一階矩：藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間（MRT）藥物在體內(nèi)滯留情況》二階矩：平均滯留時(shí)間的方差（VRT）藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間的變異程度隨堂練習(xí)A：關(guān)于非線性藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的說(shuō)法，正確的是A.消除呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征B.AUC與劑量成正比第11頁(yè)C.劑量增加，消除半衰期延長(zhǎng)D.平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量成正比E.劑量增加，消除速率常數(shù)恒定不變『正確答案』C”5AUlrtCA.MRT= AUCJ=JkVf=l-e-1￡C=^(l-e-kVE.且三=kX上一片dt--.單室靜脈滴注給藥過程中，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的計(jì)算公式是.藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間的計(jì)算公式是『正確答案』B、AA.藥物消除速率常數(shù).藥物消除半衰期C.藥物在體內(nèi)的達(dá)峰時(shí)間D.藥物在體內(nèi)的峰濃度E.藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間.Cmax是指.MRT是指『正確答案』D、E五、給藥方案設(shè)計(jì).一般原則一一安全有效.方案內(nèi)容：劑量、給藥間隔時(shí)間、給藥方法、療程.影響因素：藥理活性、藥動(dòng)學(xué)特性、患者個(gè)體因素.目的：靶部位治療濃度最佳，療效最佳，副作用最小.根據(jù)半衰期、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設(shè)計(jì).給藥間隔L」3個(gè)!J2達(dá)穩(wěn)態(tài)，首劑加倍.生物半衰期短、治療指數(shù)?。红o滴第12頁(yè)給藥間隔T=t,5-7個(gè)t達(dá)穩(wěn)態(tài)，首劑加倍最大穩(wěn)態(tài)濃度Cs四+max最大穩(wěn)態(tài)濃度Cs四+max多次靜態(tài)給藥后的藥一時(shí)曲線例1——靜脈滴注給藥方案設(shè)計(jì)體重為75kg的患者用利多卡因治療心律失常，利多卡因的表觀分布容積V=1.7L/kg，消除速率常數(shù)k=0.46h-i，希望治療一開始便達(dá)到2Pg/ml的治療濃度，請(qǐng)確定靜滴速率及靜注的負(fù)荷劑量。解：負(fù)荷劑量X=CV0 0=2X1.7X75=255（mg）靜滴速率k0=CsskV=2X0.46X1.7X75=117.3（mg/h）例2——注射用美洛西林/舒巴坦，規(guī)格1.25（美洛西林1.0g,舒巴坦0.25g）。成人靜脈符合單室模型。美洛西林表現(xiàn)分布容積V=0.5L/kg。體重60Kg患者用此藥進(jìn)行呼吸系統(tǒng)感染治療希望美洛西林可達(dá)到0.1g/L,需給美洛西林/舒巴坦的負(fù)荷劑量為A.1.25g（1瓶） B.2.5g（2瓶）C.3.75g（3瓶） D.5.0g（4瓶）E.6.25g（5瓶）解：X0=C0V=0.5X60X0.1=3（g）3X1.25=3.75（g）執(zhí)業(yè)藥師更新通知QQ群：239024740請(qǐng)入群，否則無(wú)法獲取后續(xù)課程更新的完整六、個(gè)體化給藥.治療指數(shù)小，治療劑量表現(xiàn)出非線性藥動(dòng)學(xué)特征一一血藥濃度波動(dòng)需在安全范圍內(nèi).測(cè)定血藥濃度，計(jì)算參數(shù)，制定安全有效方案第13頁(yè).方法：比例法、一點(diǎn)法、重復(fù)一點(diǎn)法.腎功減退：腎清除率與肌酎清除率成正比根據(jù)患者腎功，預(yù)測(cè)Cl、鼠進(jìn)行劑量調(diào)整七、治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）.哪些情況需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)？①個(gè)體差異大：三環(huán)類抗抑郁藥②非線性動(dòng)力學(xué)：苯妥英鈉③治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)：強(qiáng)心苷、茶堿、鋰鹽、普魯卡因胺④毒性反應(yīng)不易識(shí)別，用量不當(dāng)/不足的臨床反應(yīng)難以識(shí)別：地高辛⑤特殊人群用藥⑥常規(guī)劑量下沒有療效或出現(xiàn)毒性反應(yīng)⑦合并用藥出現(xiàn)異常反應(yīng)⑧長(zhǎng)期用藥⑨診斷和處理藥物過量或中毒.治療藥物監(jiān)測(cè)臨床意義①指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療水平②確定合并用藥的原則③藥物過量中毒的診斷④醫(yī)療差錯(cuò)或事故的鑒定依據(jù)⑤評(píng)價(jià)患者用藥依從性八、生物利用度（BA）.概念》生物利用程度（EBA）吸收的多少一一C-t曲線下面積（AUC）》生物利用速度（RBA）吸收的快慢一一達(dá)峰時(shí)間（tmax）絕對(duì)生物利用度F二殂M10C%相對(duì)生物利用度F二四Ml。。為AUC1V AUC.T：試驗(yàn)制劑R：參比制劑iv：靜脈注射劑.生物利用度的評(píng)價(jià)指標(biāo)①血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：AUC②達(dá)峰時(shí)間：與內(nèi)max第14頁(yè)

③峰濃度：C.生物利用度的研究方法①血藥濃度法：最常用②尿藥數(shù)據(jù)法③藥理效應(yīng)法九、生物等效性（BE）.概念：一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。.評(píng)價(jià)參數(shù)：AUC、Cmax.分析方法：方差分析、雙單側(cè)檢驗(yàn)、置信區(qū)間、貝葉斯分析.等效標(biāo)準(zhǔn)：AUC：80%?125%,Cmax：75%?133%隨堂練習(xí)人：已知口服肝臟首過作用很大的藥物，改用肌肉注射后A.ti/2增加，生物利用度也增加B.t1/2減少，生物利用度也減少C.ti/2不變，生物利用度也不變D.t1/2不變，生物利用度增加第15頁(yè)E.ti/2不變，生物利用度減少『正確答案』DA.清除率B.速率常數(shù)C.生物半衰期D.絕對(duì)生物利用度E.相對(duì)生物利用度.同一藥物相同劑量的試驗(yàn)制劑AUC與參比制劑AUC的比值稱為.單位用“體積/時(shí)間”表示的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是『正確答案』EAA.Cl B.kaC.K D.AUCE.tmax.表示藥物血藥濃度-時(shí)間曲線下面積的符號(hào)是.清除率.吸收速度常數(shù).達(dá)峰時(shí)間『正確答案』D、A