血液科教學(xué)課件：leukemia 白血病

白血病(Leukemia)定義是由于血細(xì)胞中某一系列細(xì)胞異常惡性增殖，并在骨髓、肝、脾淋巴結(jié)及其它器官廣泛浸潤，外周血細(xì)胞有質(zhì)和量的異常，骨髓正常造血功能受到抑制，出現(xiàn)貧血、出血、感染等一系列臨床表現(xiàn)。白血病的分類根據(jù)白血病細(xì)胞的成熟程度和自然病程急性白血?。杭?xì)胞分化停滯在較早階段，多為原始細(xì)胞和早期幼稚細(xì)胞，病情發(fā)展迅速，病程短。慢性白血?。杭?xì)胞分化停滯在較晚階段，多為較成熟幼稚細(xì)胞和成熟細(xì)胞，病情發(fā)展慢，病程長根據(jù)主要受累的細(xì)胞系分類急性白血病急性淋巴細(xì)胞白血病(Acutelymphoblasticleukemia,ALL)急性非淋巴細(xì)胞白血病(Acutenonlymphoblasticleukemia,ANLL)(急性髓細(xì)胞或粒細(xì)胞白血病

Acutemyeloidormyelogenous

leukemia,AML)

慢性白血病慢性淋巴細(xì)胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia,CLL)慢性粒細(xì)胞白血病(Chronicmyelogenousleukemia,CML)

毛細(xì)胞白血病(Hairycellleukemia,HCL)流行病學(xué)中國白血病的年發(fā)病率為2.76-3.9/10萬(1966-1972年)，每年新確診的白血病患者約4萬人。白血病在惡性腫瘤死亡率排名中，男性第6位，女性第8位，兒童及35歲以下成人中居第一位(兒童腫瘤第一位)。急性多于慢性ANLL>ALL>CML>CLL成人AML>ALL兒童ALL>AML男性多于女性病因和發(fā)病機制1.病毒

1.1人類T淋巴細(xì)胞病毒-1(HTLV-1)可引起成人T細(xì)胞白血病(ATL)。白血病細(xì)胞DNA中整合有HTLV-1病毒

HTLV-1可使正常淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化

ATL患者血清中可檢出HTLV-1抗體

1.2EBV與伯基特淋巴瘤和ALL發(fā)病有關(guān)2.放射因素

2.1

60年年代以前，放射線工作者白血病率發(fā)病率增高10倍。我國9.67/10萬Vs2.77/10萬

2.2醫(yī)源性照射強直性脊柱炎X射線治療后白血病高于正常人9-10倍2.3.原子彈爆炸后幸存者白血病發(fā)率明顯增高。白血病是所有發(fā)生的腫瘤中最高者，在廣島和長畸發(fā)病率比未照射人群分別高30倍和17倍(廣島-中子射線，長畸—γ射線)。潛伏期5-25年。爆炸后2-3年開始發(fā)病，5年時發(fā)病率最高，此后下降，但至25年時仍末恢復(fù)到對照水平。除CLL外的所有類型白血病均有發(fā)病3化學(xué)因素

3.1環(huán)境中某此化學(xué)物質(zhì)與人類白血病有關(guān)苯---為肯定的環(huán)境致癌物白血病為煙草相關(guān)性疾病染發(fā)劑、飲酒等

3.2藥物可致白血病烷化劑：第二腫瘤，主要為白血病乙雙嗎啉：誘發(fā)白血病的風(fēng)險極高(>200例)

氯霉素、保泰松4遺傳因素

4.1家族性白血病一個家庭或同一家族中發(fā)生多例白血病

4.2雙生子白血病單卵雙生子中的一個患白血病，另一個患病的危險性達20%。多在7歲以前發(fā)病。

4.3部分先天性疾病患者中白血病發(fā)病率明顯增高

患白血病危險性高的先天性疾病Down綜合征(21-三體綜合征)ALL、AMLBloom綜合征ALL、AML共濟失調(diào)-毛細(xì)血管擴張癥ALLWiskott-Aldrich綜合征AMLFanconi貧血AMLDiamond-Blackfan綜合征ALL、AMLSchwachman綜合征ALL、AMLKlinefelter綜合征Tuner綜合征多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病AML，幼年CML重癥聯(lián)合免疫缺陷病ALL發(fā)病機理增殖失控對血清和生長因子依敕性低

1增殖基因活性增高,抑制基因活性降低

2細(xì)胞增殖相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常分化障礙分化是一個定向的,由嚴(yán)密調(diào)節(jié)程序控制的過程,其關(guān)鍵在于基因按一定的時空秩序有選擇地被激活或抑制.

分化障礙是正?；蚬δ苁芸赜阱e誤的表達程序所致凋亡受阻凋亡相關(guān)基因表達失控基因點突變

1.RAS基因點突變RAS基因的蛋白產(chǎn)物為P21蛋白,重要的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白,突變使正常的非活化蛋白轉(zhuǎn)化為活化形式不斷激活靶分子,引起信號傳導(dǎo)的持續(xù)流動,導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖,引起惡性轉(zhuǎn)化.25%-30%--------AML6%-20%---------ALL2.P53

重要的腫瘤抑制基因和凋亡相關(guān)基因,常突變和缺失共存

P53誘導(dǎo)WAF1/CIP1(P21)基因表達增加,引起G1期阻滯上調(diào)BAX,下調(diào)BCL-2,使BCL-2/BAX比率降低,促進凋亡

20%-50%----AML 基因缺失

1.9p21-22缺失

MTS1和MTS2編碼蛋白產(chǎn)物p16INK4A和p15INK4B屬細(xì)胞周期素依敕性激酶抑制物,分別抑制cdk4和cdk6,阻止細(xì)胞通過細(xì)胞周期監(jiān)測點,導(dǎo)致周期阻抑.p16增高----細(xì)胞早衰

p16缺失------細(xì)胞越過衰亡而永生化

ALL-----30%病例

2.RB

細(xì)胞周期調(diào)控蛋白,非磷酸化形式與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合,降低其活性,起抑制細(xì)胞增殖的作用

10%-30%----AL染色體易位

是白血病最主要的異常

1.易位使癌基因激活

B-ALLt(8;14)(q24;q32)IgH-MycMyc正常時僅在G0-G1期表達,易位后持續(xù)表達

2.易位使抑制凋亡基因持續(xù)表達

B-ALL和淋巴瘤t(14;18)(q32;q21)IgH-BCL-2BCL-2高表達細(xì)胞可不依賴生長因子存活并可抑制其它因素如糖皮質(zhì)激素,化療藥物及P53等介導(dǎo)的凋亡

3.易位使造血凋控和分化相關(guān)基因異常

t(5;14)(q31;q32)IgH-IL3白介素3表達異常

t(8;21)(q22;q22)AML1-ETO造血調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子AML1t(12;21)(p13;q22)TEL-AML1t(15;17)(q21;q11-22)PML-RARa維甲酸受體異常

4.易位產(chǎn)生新的致癌基因

t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL新的酪氨酸蛋白激酶急性白血病急性白血病是由于不成熟淋巴系或髓系祖細(xì)胞增殖失控,呈克隆性擴張,被阻滯于特定的分化期而發(fā)生的.

是造血干細(xì)胞的克隆性惡性疾病，骨髓中異常的原始細(xì)胞(白血病細(xì)胞)大量增殖致正常造血受抑，并浸潤各種器官、組織。臨床表現(xiàn)異常增生的白血病細(xì)胞彌漫性浸潤各種組織器官是引起各種臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。臨床癥狀由兩部分抑制正常造血細(xì)胞浸潤其它器官或組織起病起病急驟多，以高熱、出血、進行性貧血或骨、關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀少數(shù)起病緩慢，表現(xiàn)為長時間乏力、納差、面色蒼白、體重減輕偶有以特殊部位受侵起病正常造血細(xì)胞增生受抑制所引起的癥狀貧血早期出現(xiàn)，進行性加重，常與出血的程度不成比例。原因：1骨髓正常紅細(xì)胞的生成功能被異常增生的白血病細(xì)胞所抑制。

2無效性紅細(xì)胞生成

3隱性溶血

4急慢性失血

5化療藥物加劇貧血發(fā)熱和感染腫瘤性發(fā)熱：少，體溫較低，易緩解感染性發(fā)熱：占絕大部分，高熱，難控制原因：1成熟中性粒細(xì)胞減少或缺乏，且質(zhì)量異常

2白血病細(xì)胞廣泛浸潤、組織出血和皮膚粘損傷增加病菌入侵機會

3細(xì)胞和體液免疫功能低下

4化療加重免疫和造血抑制和損傷粘膜的屏障功能感染部位呼吸道(口腔炎、牙齦炎、咽峽炎、肺炎}肛周(肛周炎、肛旁膿腫)

皮膚(癤、癰)

其它(腎盂腎炎，中耳炎，腹膜炎)

敗血癥病原菌細(xì)菌革蘭陰性菌：綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、產(chǎn)氣桿菌革蘭陽性菌：金葡菌、表葡菌、糞鏈球菌結(jié)核桿菌：真菌：念珠菌、曲霉菌、隱球菌病毒：帶狀皰疹病毒、CMV、水痘病毒原蟲：卡氏肺囊蟲、弓形蟲出血常見早期表現(xiàn)，見于全身各處，以皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見。眼底出血消化道和呼吸道出血顱內(nèi)出血(局灶性或彌漫性)

原因

1血小板減少和質(zhì)異常：最重要的原因

<50×109/L有出血傾向

<20×109/L時可有致命性出血

2白血病細(xì)胞釋放促凝或抗凝物質(zhì)

3白血病細(xì)胞在血管內(nèi)淤滯

4肝臟合成凝血因子減少

5DIC和纖維蛋白溶解亢進白血病細(xì)胞浸潤其它器官或組織所致的臨床癥狀肝、脾腫大：ALL和AML-M5型多見淋巴結(jié)腫大：ALL(特別T-ALL)多見局部或全身、淺表和深部骨骼和關(guān)節(jié)：重要癥狀之一，ALL多見可為首發(fā)癥狀。大部分胸骨壓痛兒童-四肢長管狀骨、嚴(yán)重銳痛成人-肋骨和脊椎骨、彌漫性鈍痛肘踝關(guān)節(jié)對稱性游走性疼痛機理：骨髓腔內(nèi)白血病細(xì)胞大量增生，壓迫和破壞附近骨質(zhì)；白血病細(xì)胞浸潤骨膜神經(jīng)系統(tǒng)：出血：腦、腦膜、蛛網(wǎng)膜下腔、脊髓等頭痛、嘔吐、癲癇樣痙攣發(fā)作、意識障礙白血病浸潤：中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)。彌漫性腦膜或腦實質(zhì)浸潤、表現(xiàn)類似腦膜炎、有顱內(nèi)高壓表現(xiàn)如頭痛、嘔吐、視乳頭水腫。腦脊液異常侵犯顱神經(jīng)，依次為Ⅶ(面)、Ⅵ(外展)、Ⅲ(動眼)、Ⅱ(視)、Ⅷ(聽)、Ⅰ(嗅)，表現(xiàn)相應(yīng)癥狀如面癱、視力障礙CNSL可發(fā)生于白血病的各個階段，是白血病細(xì)胞在體內(nèi)的“庇護所”發(fā)生于白血病的早期，或為首發(fā)癥狀發(fā)生于已緩解后生存較長時間的病人

危險因素

ALL多于AMLALL中的T淋巴細(xì)胞型或有巨大縱隔腫塊者

AML中的M4和M5型者

起病時白細(xì)胞>50×109/L，血小板<50×109/L者淋巴結(jié)腫大或肝脾明顯腫大者白血病細(xì)胞可能以三種途徑進入CNS1直接播散：顱骨骨髓內(nèi)的白血病細(xì)胞通過橋靜脈或硬膜下間隙的神經(jīng)束膜遷移到腦膜內(nèi)

2血源播散：白血病細(xì)胞通過表淺蛛網(wǎng)膜，靜脈壁內(nèi)膜移入CNS。

3淋巴途徑：腦與顱外淋巴結(jié)間存在多處淋巴系統(tǒng)當(dāng)確診CNSL時，在顯微鏡下如每微升腦脊液中見到一個原始細(xì)胞，則腦脊液中至少存在著105個白血病細(xì)胞。CNSL的診斷標(biāo)準(zhǔn)1有CNS的癥狀和體征(尤其顱內(nèi)壓增高的癥狀和體征)。

2有腦脊液的改變：壓力增高>0.02kpa(200mmH2O),或大于60滴/分。白細(xì)胞計數(shù)>10×106/L。涂片見到白血病細(xì)胞蛋白>450mg/L，或潘氏試驗陽性3排除其它原因造成的CNS或腦脊液相似改變。

具備以上條件則可確診下列情況應(yīng)結(jié)合臨床考慮

1.符合3加2中任何一項者，可疑為CNSL；符合3加2中涂片發(fā)現(xiàn)白血細(xì)胞或任何兩項者可診斷CNSL。

2.無癥狀但有腦脊液改變可診斷CNSL；若單項壓力增高，暫不作診斷，嚴(yán)密觀察，若腦脊液壓力持續(xù)增高，且經(jīng)抗CNSL治療后壓力下降恢復(fù)正常者可診斷CNSL。3.有癥狀無腦脊液改變，如有顱神經(jīng)或神經(jīng)根及周圍神經(jīng)受累的癥狀和體征，排除其它原因，且經(jīng)抗CNSL治療后癥狀改善，可診斷CNSL?？谇谎例l腫脹、出血，口腔潰瘍和咽痛。整個牙齦可淹沒在極度腫脹增生的牙齦中。以AML-M5和M4多見。白血病細(xì)胞浸潤、炎癥或出血眼部綠色瘤：白血病細(xì)胞在眼眶骨膜浸潤形成，可致突眼、復(fù)視或失明。眼瞼和球結(jié)膜出血視網(wǎng)膜出血和眼底靜脈擴張睪丸無痛性腫大，多為一側(cè)性。多見于ALL。是另一重要的“庇護所”皮膚白血病細(xì)胞浸潤可致斑丘疹、結(jié)節(jié)、腫塊、紅皮病、剝突性皮炎。肺與胸膜：肺浸潤和胸腔積液胃腸系統(tǒng)：消化道癥狀和出血心臟：心肌、心包膜和心內(nèi)膜浸潤，表現(xiàn)為心動過速、心臟擴大、傳導(dǎo)阻滯、心包積液和心衰泌尿生殖系統(tǒng)：腎臟浸潤致蛋白尿、血尿、管型尿、浮腫尿酸性腎病、急性腎衰實驗室檢查--血象所有病例均有血象改變白細(xì)胞增多占半數(shù)病人以上，多為(10-100)×109/L，10%-20%部分病人≥100×109/L，極少數(shù)>500×109/L

正常(4-10)×109/L減少<4×109/L涂片可見原始或幼稚細(xì)胞：多見于白細(xì)胞數(shù)增高者無原始或幼稚細(xì)胞：白細(xì)胞數(shù)低者血紅蛋白：降低，(20-100)g/L血小板：降低，可<10×109/L實驗室檢查—骨髓象具有確診價值增生程度：增生明顯或極度活躍少數(shù)(<10%)增生減低(低增生型白血病)白血病細(xì)胞形態(tài)有特殊異常改變核形態(tài)異常(分葉、凹陷和切跡)、染色質(zhì)粗糙或呈細(xì)網(wǎng)狀、核仁明顯(1-多個)

胞體明顯增大或縮小，胞質(zhì)內(nèi)Auer小體的出現(xiàn)有助于ANLL的診斷(常見于急粒白血病，急單和急粒單白血病亦可見，急淋白血病則無)

核漿比例增高---“核多質(zhì)少”細(xì)胞核發(fā)育晚于細(xì)胞質(zhì)----“核幼質(zhì)老”

有關(guān)系列白血病性原始細(xì)胞或幼稚細(xì)胞占有核細(xì)胞的30%以上(>30%-100%)有白血病裂孔現(xiàn)象(即可見大量原始細(xì)胞和少量成熟細(xì)胞而缺乏中間過渡階段的細(xì)胞)實驗室檢查—細(xì)胞化學(xué)是在形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)上通過一系列化學(xué)或物理的方法使細(xì)胞內(nèi)某種成分如酶類在原位上顯示，以了解在正?；蚣膊∏闆r下，不同類細(xì)胞中某一成分的含量和分布，從而對某些疾病作出診斷或鑒別診斷。主要用于協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各種白血病常用的有三種過氧化物酶(POX)分化差的早期原粒(-)，分化較好的晚期原粒(+-+++)，成熟中性粒(+++)

原淋(-)

原、幼單(-)-(+)非特異性脂酶單核細(xì)胞白血病陽性(++)---(+++)，可被氟化鈉抑制(-)-(+)粒細(xì)胞白血病(±)-(+)，不被氟化鈉抑制(±)-(+)

原始淋巴細(xì)胞(-)CytochemicalstainsinacuteleukemiaLeukemiaMyeloperoxidaseNonspecificSubtypeorSudanblackBesterase(NSE)ALL-±aAML

M0±-M1+(>3%blasts)-M2++-M3+++±bM4+(granulocytes)+(monocytes)M5-++cM6+(myeloblasts)-M7-±d糖原PAS反應(yīng)原粒細(xì)胞陰性，隨細(xì)胞成熟陽性反應(yīng)逐漸增強。細(xì)胞越幼稚，反應(yīng)越弱。

L1和L2型原淋巴細(xì)胞塊狀或顆粒狀陽性，L3型多陰性。原單多陰性，成熟單陽性。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶急性粒細(xì)胞白血病降低急淋白血病增高急單或急粒-單細(xì)胞白血病正常或增高免疫學(xué)標(biāo)記檢查—免疫分型應(yīng)用各種針對白血病細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體可幫助進一步確定白血病的類型。白血病細(xì)胞本身未發(fā)現(xiàn)特異性白血病抗原,免疫分型的原理是基于白血病細(xì)胞病變時分化阻滯學(xué)說.白血病細(xì)胞與正常髓系和淋巴系祖細(xì)胞一樣,會出現(xiàn)某個造血細(xì)胞發(fā)育階段的抗原表達特征.根據(jù)歐洲EGIL組免疫分型的建議,如果在骨髓和外周血中具有某些分化相關(guān)抗原的淋巴細(xì)胞超過30%,髓系細(xì)胞超過20%,即可考慮為白血病細(xì)胞.目前已有幾十種CD(clusterofdifferentiation)分子用于白血病的免疫分型。T淋巴細(xì)胞白血病標(biāo)志

CD3(cyt)，CD2CD7B淋巴細(xì)胞白血病標(biāo)志

CD79a(cyt)，CD22(cyt)，CD19，CD10SmIg(kappa/lambda),CytIg,CD138粒細(xì)胞白血病標(biāo)志

anti-MPO(cyt),CD117,CD13CD33,CD41,CD42,CD61,glycophorinACD191.73%,cCD79a0.30%;CD70.47%,cCD39.09%;CD3389.82%,CD133.18%,cAnti-MPO4.04%,CD342.54%,HLA-DR69.19%,CD142.20%,CD1590.08%,Glycophorin5.90%,CD6139.57%.T系：CD20.5%，CD72.0%。B系：CD1097%，CD1990%，CD2283%。髓系：CD132.8%，CD335.6%，CD140%。巨核細(xì)胞系：CD42b0.1%，CD610%。干細(xì)胞系：CD340%。結(jié)論：T系表達。染色體和基因改變由于遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展,絕大部分白血病病例可發(fā)現(xiàn)有染色體異常存在.易位導(dǎo)致特定基因的表達異常或產(chǎn)生新的融合基因是白血病發(fā)生的分子基礎(chǔ),也決定了白血病細(xì)胞的生物學(xué)特征及治療反應(yīng),在此基礎(chǔ)上的白血病分型最能準(zhǔn)確反映疾病本質(zhì)。一此特異的染色體和基因改變只出現(xiàn)某些類型的白血病中。在白血病的發(fā)病機理研究、診斷和分型、治療方案選擇、緩解后微小殘留病監(jiān)測及預(yù)后判斷中有重要意義。血液生化檢查血漿蛋白：白蛋白減少，球蛋白增高急性單核細(xì)胞和粒-單核細(xì)胞白血病時血清和尿溶菌酶增高

末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶存在于胸腺的細(xì)胞，其活性增高幾乎見于所有急淋白血病血清尿酸濃度增高CNSL時腦脊液異常凝血異常診斷和分型診斷臨床表現(xiàn)血象骨髓象分型首先區(qū)分AML和ALL

形態(tài)學(xué)和細(xì)胞化學(xué)檢查可診斷80%-90%的病例，困難者需結(jié)合免疫標(biāo)記、染色體和基因改變最后確診。急性髓細(xì)胞白血病的形態(tài)學(xué)分型-FAB分型

M0型---急性粒細(xì)胞白血病微分化型

(acutemyeloblasticleukemia,minimaldifferentiated)M1型---急性粒細(xì)胞白血病末成熟型

(acutemyeloblasticleukemia,withoutmaturation)M2型---急性粒細(xì)胞白血病成熟型

(acutemyeloblasticleukemia,withmaturation)M3型---急性早幼粒細(xì)胞白血病(多顆粒型)

(acutepromyelocyticleukcmia,hypergranular)M3v型---急性早幼粒細(xì)胞白血病,細(xì)顆粒變異型

(acutepromyelocyticleukcmia,variant,microgranular)M4型---急性粒-單核細(xì)胞白血病

(acutemyelomonocyticleukemia)M4Eo型---伴嗜酸細(xì)胞增高的急性粒-單核細(xì)胞白血病(acutemyelomonocyticleukemiawitheosinophilia)M5a型---急性單核細(xì)胞白血病，差分化型

(acutemonoblasticleukemia,poorlydifferentiated)M5b型---急單核細(xì)胞白血病，分化型

(acutemonocyticleukemia,differentiated)M6型---急性紅白血病

(acuteerythroleukemia)M7型---急性巨核細(xì)胞白血病

(acutemegakaryoblasticleukemia)ClassificationandIncidenceofsubtypeofAMLCelllineClassificationSubtypeIncidence(%)MyeloidAMLM03-5M115-20M225-30APLM35-10M3v20MyeloidandmonocyticAMMLM420-30M4Eo15-30MonocyticAMLM5a2-9M5bErythroidandmyeloidAELM63-5MegakaryocyticM73-12急性淋巴細(xì)胞白血病的FAB分型ALL-L1型原、幼淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞為主(≤12μm)ALL－L2型原幼、淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主(＞12μm)ALL－L3型原幼、淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞為主，大小較一致，細(xì)胞內(nèi)有明顯空泡，泡漿嗜堿性，染色深。ALL形態(tài)學(xué)形態(tài)特征L1L2L3細(xì)胞大小小細(xì)胞為主大細(xì)胞為主大細(xì)胞為主，大小較一致核染色質(zhì)較粗較疏松呈細(xì)點狀、均勻核形規(guī)則偶有凹陷不規(guī)則常有較規(guī)則、橢圓或或折疊凹陷或折疊圓形核仁小而不清楚一個或更多一個或更多、明或不見大而顯著顯而呈小泡狀胞漿量少常較多較多胞漿嗜堿性輕度輕度有些細(xì)胞深染深藍(lán)胞漿空胞不定不定明顯急性白血病的MICM分型目前聯(lián)合應(yīng)用形態(tài)學(xué)(Morphology,M),免疫學(xué)(Immunology,I),細(xì)胞遺傳學(xué)(Cytogenetics,C)和分子遺傳學(xué)(Moleculargenetics,M)的MICM分型方法已大大提高了白血病分型的準(zhǔn)確性,這對于準(zhǔn)確選擇臨床治療方法,正確判斷預(yù)后及探索不同亞型白血病的發(fā)病機制具有重要意義.AML的MICM分型白血病亞型染色體異常融合基因

AML/M2t(8;21)(q22;q22)AML1/ETO(MTG8)AML/M2(M4)t(6;9)(p23;q34)DEN/CANAML/M3t(15;17)(q22;q11-22)PML/RARαAML/M4t(11;19)(q23;p13)HRX(MLL)/ENLAML/M4Eoinv(16)(p13q22)CBFβ/SMMHCAML/M7t(3;3)(q21;q26)ENI-1/?CMLt(9;22)(q34;q11)BCR/ABL(b3a2或b2a2)CMMLt(5;12)(q33;p13)CBFβ/TELALL的MICM分型B細(xì)胞前B/早前B-ALLt(12;21)(p13;q22)TEL/AML1(ETV6/CBFα2)t(9;22)(q34;q11)BCR/ABL(e1a2)t(1;19)(q32;p13)E2A/PBX1t(4;11)(q21;q23)ALL1/AF4t(11;19)(q23;p13)ALL1/AF9t(17;19)(q22;p13)E2A/HLF成熟B-ALLt(8;14)(q24;q32.3)Myc/IgHt(8;22)(q24;q11)Myc/Igλt(2;8)(p11;q24)Myc/IgκT細(xì)胞

T-ALLt(11;14)(p13;q11)TTG2/TCRαt(1;14)(p33;q11)TAL1(SCL)/TCRαt(10;14)(q24;q11)HOX11/TCRαt(7;9)(q34;q34)TAN1/TCRβa:ALLshowgranularstainingthatdiffersfromthediffusestainingofmonoblastsandfailstoinhibitwithsodiumfluoride.b:In15%-20%ofcasesofAPL,someatypicalpromyelocytesstainweaklyforNSE.c:In20%-25%ofcasesofmonoblasticleukemia,monoblastsareweaklyreactiveornonreactiveforNSEd:Megakaryocytes/megakaryoblastsmayshowweakfocalpositivityforNSE.鑒別診斷骨髓增生異常綜合征

RAEB或RAEBT時骨髓內(nèi)原始細(xì)胞比例低于30%傳染性單核細(xì)胞增多癥異形淋巴細(xì)胞，嗜異性凝集試驗陽性巨幼細(xì)胞貧血與紅白血病相鑒別，原始細(xì)胞不多AA和ITP

與低增生型白血病相鑒別粒細(xì)胞缺乏癥恢復(fù)

白血病的治療對癥支持治療防治感染糾正貧血控制出血：血小板<20×109/L輸血小板防治高尿酸血癥腎病多飲水，每日進水量>2000ml堿化尿液(碳酸氫鈉口服或靜滴)口服別嘌吟醇(抑制黃嘌呤氧化酶，阻止高溶性次黃嘌呤和黃嘌呤轉(zhuǎn)化為難溶性的尿酸)

白細(xì)胞過高者>(100-150)×109/L可先單采維持營養(yǎng)化療是治療急性白血病的主要手段，其目的是最大限度地殺滅體內(nèi)異常增殖的白血病細(xì)胞，同時保護正常造血細(xì)胞，以恢復(fù)骨髓造血功能，使病人長期生存乃至治愈。化療原則分階段治療早期、足量用藥聯(lián)合用藥個體化用藥“庇護所”的治療正規(guī)的緩解后治療誘導(dǎo)緩解治療指白血病確診后，經(jīng)治療達到完全緩解的治療階段。緩解后治療在CR后繼續(xù)定期化療，以徹底殺滅殘留白血病細(xì)胞，包括庇護所部位的白血病細(xì)胞，防止白血病復(fù)發(fā)，爭取治愈急性白血病確診時，體內(nèi)的白血病細(xì)胞數(shù)高達1012-1013左右，約重1kg，誘導(dǎo)治療如能使白血病細(xì)胞數(shù)降低3-4個對數(shù)級左右，至108-109以下，即達到完全緩解(completeremission,CR)。此時骨髓象檢查無明顯白血病細(xì)胞，肝脾淋巴結(jié)等浸潤癥狀消退，但由于體內(nèi)仍有大量白血病細(xì)胞，如果不繼續(xù)治療，按照細(xì)胞周期倍增時間為5天計算，經(jīng)過10代倍增即50天可達1012又復(fù)發(fā)。即便體內(nèi)僅存一個白血病細(xì)胞，則經(jīng)過40代即200天倍增，達1012即可復(fù)發(fā)。40-60年代單藥治療70年代二藥聯(lián)合化療加CNSL預(yù)防治療80年代多藥聯(lián)合,包括大劑量的不同階段強烈化療(早期強化等)

1作用于細(xì)胞周期不同階段的藥物

2各藥物間有相互協(xié)同作用，以最大程度地殺滅體內(nèi)異常增殖的白血病細(xì)胞

3各藥物副作用不重疊，對重要臟器損傷較小完全緩解(completeremission,CR)

1臨床上無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征

2血象：Hb≥100g/L(男)或90g/L(女性及兒童)；中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；外周血分類中無幼稚細(xì)胞。3骨髓象：原粒+早幼粒(原單+幼單或原淋+幼淋)≤5%；紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞系正常部分緩解(partialremission,PR)骨髓中原始加幼稚細(xì)胞>5%但≤20%；或臨床、血象兩項中有1項未達到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者末緩解(nonremission,NR)指骨髓象、血象及臨床3項均未達到上述標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)完全緩解(CCR)

從治療達CR之日起計算，其間無白血病復(fù)發(fā)達3-5年者長期存活急性白血病自確診之日起，存活時間達5年或5年以上者臨床治愈停止化療5年或無病生存達10年者ALL的化療誘導(dǎo)緩解

VP方案(長春新堿+強的松)VLP(VP+門冬酰胺)或VDP(VP+柔紅霉素)VLDP(VP+門冬酰胺+柔紅霉素)CVLDP(VLDP+環(huán)磷酰胺)ALL的化療緩解后治療鞏固治療：達CR后繼續(xù)連續(xù)強化治療6個療程，然后逐漸延長時間應(yīng)用原方案新方案：依托泊苷(VP16)+阿糖胞苷大劑量甲氨喋呤(HDMTX)

維持治療：強化療間隙加用小劑量化療

6-巰嘌呤+甲氨喋呤AML的化療誘導(dǎo)緩解

DA(3+7)方案：柔紅霉素+阿糖胞苷

IA(3+7)方案：去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷HA(7+7)方案：高三尖杉酯堿+阿糖胞苷

DAE方案：DA+VP16(Etoposide)

1234567DNR40mg/m2AraC150mg/m2緩解后治療原方案新方案：ME(咪托蒽醌+依托泊苷)

中大劑量阿糖胞苷(1-3g/m2,q12h×6次)特殊類型白血病的治療老年AML

臟器功能差，對化療難以耐受，易致感染和出血，加速死亡。適當(dāng)減少常規(guī)聯(lián)合化療方案的劑量采用小劑量化療MDS轉(zhuǎn)化的白血病，低增生型白血病和繼發(fā)性白血病高白細(xì)胞性白血病化療前血細(xì)胞分離機分離1-2次，以降低血液中過高的白血病細(xì)胞羥基尿：4-6g/d口服別嘌吟醇：減少尿酸生成碳酸氫鈉口服或靜滴：維持尿PH在7.5

大量補液：>3000/d

CNSL的防治預(yù)防：主要適用于ALL，誘導(dǎo)治療開始的同時采用甲氨喋呤加在塞米松鞘內(nèi)注射，每周1-2次，連用3-4周。CR后每2-3月一次治療：甲氨喋呤、阿糖胞苷和地塞米松三聯(lián)鞘內(nèi)注射，每周2-3次，直至腦脊液正常。大劑量甲氨喋呤腦和脊髓放療

睪丸白血病雙側(cè)放療AML-M3(急性早幼粒細(xì)胞白血病)治療誘導(dǎo)分化治療是針對白血病細(xì)胞的分化阻滯,應(yīng)用誘導(dǎo)分化劑誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒旒?xì)胞,從而改變惡性生物學(xué)行為,停止惡性增生,最終使疾病緩解.并可避免化療對正常組織,尤其是造血組織的損傷維甲酸治療維甲酸誘導(dǎo)緩解治療維甲酸20mg/m2.d，每日三次。連用30-40天，直至完全緩解。維甲酸治療過程中的特殊變化：治療后第7-14天白細(xì)胞逐漸升高，達1.9-212倍。維甲酸治療的副反應(yīng)---維甲酸綜合征表現(xiàn)：發(fā)熱、胸悶，呼吸困難、胸腔或心包積液。處理：腎上腺皮質(zhì)激素加用化療維甲酸治療的機理

使PML/PARα蛋白快速降解恢復(fù)PML蛋白的結(jié)構(gòu)和功能維甲酸治療取得完全緩解后的治療采用聯(lián)合化療鞏固治療小劑量化療與維甲酸交替維持治療砷劑治療砷劑通過促進白血病細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)部分分化的雙重效應(yīng)發(fā)揮抗白血病作用,對初治和ATRA治療后復(fù)發(fā)的APL均有較好療效,完全緩解率分別達73%和52%,單用砷劑治療亦可使APL的5年無病生存率達50%.

亞砷酸(As2O3)10mg/d，靜滴，連用4-6周副反應(yīng)肝腎毒性心臟毒性造血干細(xì)胞移植(Hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation,HSCT）是指經(jīng)大劑量放化療或其它免疫抑制預(yù)處理，清除體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞或異?？寺〖?xì)胞，阻斷發(fā)病機制，然后把自體或異體造血干細(xì)胞移植給受體，使受體重建正常造血和免疫功能，從而達到治療目的的一種治療手段。造血干細(xì)胞移植的類型根據(jù)造血干細(xì)胞的來源骨髓移植（bonemarrowtransplantation,BMT）外周血干細(xì)胞移植（peripheralbloodstemcelltransplantation,PBSCT）臍帶血移植（umbilicalcordbloodtransplantation,UCBT）胎肝細(xì)胞移植（fetallivercelltransplantation,FLCT）根據(jù)免疫遺傳學(xué)

1．自體造血干細(xì)胞移植(autologousstemcelltransplantation,ASCT)2．同基因(syngeneic)造血干細(xì)胞移植單合子雙胞胎

(兩者無組織相容性屏障)

3．異基因(allogenic)造血干細(xì)胞移植①HLA相合同胞供者的造血干細(xì)胞移植（血緣相關(guān)）②HLA相合無關(guān)供者的造血干細(xì)胞移植（非血緣相關(guān)）③HLA位點不合或半相合的造血干細(xì)胞移植（血緣相關(guān)或無關(guān)）

4.異種移植根據(jù)血緣關(guān)系

1．血緣相關(guān)性(relateddonor)2．非血緣相關(guān)性(unrelateddonor)根據(jù)預(yù)處理方法

1.清髓性（myeloablative）造血干細(xì)胞移植

2.非清髓性(non-myeloablative)造血干細(xì)胞移植(mini-transplantationorreduced-dosetransplantation)造血干細(xì)胞移植的基本原理

1.作為大劑量放化療后的造血重建手段，可最大限度的加大放化療劑量。

2.用于先天性或獲得性骨髓衰竭或免疫缺損的替代療法。

3.發(fā)揮異基因供者細(xì)胞的免疫功能。Allo-BMT或Allo-PBSCT病人接受大劑量放化療(預(yù)處理)→輸入供者骨髓或外周血干細(xì)胞Auto-BMTCR期采集病人骨髓，體外冷凍保存→病人接受大劑量放化療→輸入體外保存的骨髓Auto-PBSCT

對CR期的病人采用化療或造血生長因子動員→血細(xì)胞分離機采集外周血干細(xì)胞，體外冷凍保存→病人接受大劑量放化療→輸入