骨質疏松癥的臨床治療

骨質疏松癥的臨床治療第1頁/共68頁2Version10.0學習要點了解骨質疏松癥診斷和治療的主要進展，認識骨質疏松癥的治療仍然不足骨質疏松癥高?；颊叩姆撬幬镏委燁A防和治療骨質疏松癥的藥物第2頁/共68頁3Version10.0學習要點了解骨質疏松癥診斷和治療的主要進展，認識骨質疏松癥的治療仍然不足骨質疏松癥高?；颊叩姆撬幬镏委燁A防和治療骨質疏松癥的藥物第3頁/共68頁4Version10.0診斷藥物臨床工作建議4骨質疏松癥的相關進展C第4頁/共68頁5Version10.05骨質疏松癥的相關進展:診斷普通X線平片1963:SPA–前臂1983:DPA–第一臺中軸骨密度測量儀1987:DXA–目前的診斷“金標準”1995-2000:美國DXA檢測中心從750個增加到10,000個C第5頁/共68頁6Version10.0骨質疏松癥的相關進展–藥物

FDA批準的藥物1984:雌激素1986:降鈣素(皮下）1995:雙膦酸鹽,鼻噴降鈣素1999:雷諾昔芬2000:利噻膦酸鹽2002:特立帕泰(PTHteriparatide）2005:依班膦酸鹽(IV2006)2007:唑來膦酸

2010：德諾薩博（Denosumab）6USA第6頁/共68頁7Version10.0骨質疏松癥的相關進展–藥物

(中國？？？）1984:雌激素1986:降鈣素1995:雙膦酸鹽,鼻噴降鈣素1999:雷諾昔芬2000:利噻膦酸鹽2002:PTH(teriparatide）2005:依班膦酸鹽(IV2006)2007:唑來膦酸IV7USA第7頁/共68頁8Version10.0骨質疏松癥的相關進展–臨床工作建議1994:WHO技術報告–T值1997:BMMA(DXA獲得醫(yī)療報銷98年7月生效)1998:NOF指南2002:USPSTF(美國預防服務行動委員會）:篩查建議2004:外科醫(yī)生報告（SurgeonGeneral’sReport）2005:HEDISmeasure–髖部骨折后的治療2008:FRAX–10年骨折風險評價更新了NOF指南

8USA第8頁/共68頁9Version10.0盡管骨質疏松癥的診斷和治療有了很大發(fā)展，但是很多骨質疏松癥患者并

沒有得到診斷和治療：

甚至已經發(fā)生了骨折的患者9第9頁/共68頁10Version10.0文獻回顧:脆性骨折后的骨質疏松癥治療37篇文章1/94-1/03治療

鈣劑

8-62%(平均18%)HRT0.5-55%(平均10%)SERM<4%雙膦酸鹽0.5-38%(6個研究>10%)Elliot-GibsonOsteoporosInt2004;15:767-77810第10頁/共68頁11Version10.0學習要點了解骨質疏松癥診斷和治療的主要進展，認識骨質疏松癥的治療仍然不足

骨質疏松癥高危患者的非藥物治療預防和治療骨質疏松癥的藥物第11頁/共68頁12Version10.0骨質疏松癥的治療目標降低骨折風險穩(wěn)定或增加骨量維持或改善骨質量預防跌倒骨折處理緩解疼痛穩(wěn)定骨折，解剖復位處理并發(fā)癥最大程度恢復肢體功能心理支持第12頁/共68頁13Version10.0非藥物與藥物治療非藥物治療鈣維生素D鍛煉預防摔倒髖部護墊椎體加固藥物治療批準的藥物聯(lián)合治療其它藥物治療指南第13頁/共68頁14Version10.0非藥物治療

NOF建議攝入充足的鈣劑和維生素D鈣：最少1200mg/天維生素D：最少800-1000IU/天有規(guī)律的負重和肌肉強度鍛煉不吸煙，不酗酒預防摔倒NationalOsteoporosisFoundation.2008.第14頁/共68頁15Version10.015鈣補充可以減少骨丟失并降低骨折風險

AMeta-Analysis

鈣或鈣加維生素DBMD:降低骨丟失率23個臨床試驗(n=41,419)髖部:減少骨丟失0.54%(0.35-0.73%,p<0.0001)椎體:減少骨丟失1.19%(0.76-1.61%,p<0.0001)骨折:降低骨折風險17個臨床試驗(n=52,625)RR0.88(CI0.83-0.95,p=0.0004)鈣補充在1200毫克以上并維生素D800國際單位以上人群療效最好TangBMetalLancet.2007;370(9588):657第15頁/共68頁16Version10.016WHI:鈣/維生素D36,282名50-70歲的女性

平均隨訪7年1000mg鈣+400IU維生素D3

與安慰劑組安慰機組自行補充最高1000mg的鈣和維生素D600IU每天50%以上的人正在服用激素治療,有些人在服用雙膦酸鹽或降鈣素

骨密度檢測服用鈣加D組的髖部BMD高出1.06%(p<0.01)JacksonRDetalNEnglJMed.2006;354(7):669第16頁/共68頁17Version10.017WHI報告：

骨折風險取決鈣和維生素D的服用情況意向治療分析

髖部骨折HR0.88(CI0.72-1.08)椎體骨折HR0.90(CI0.74-1.10)全身骨折HR0.96(CI0.91-1.02)腎結石增加HR1.17(1.02-1.34)女性的服用順應性好(>80%的能堅持服Ca/VitD)髖部骨折HR0.71(CI0.52-0.97)JacksonRDetalNEnglJMed.2006;354(7):669第17頁/共68頁18Version10.0鈣會增加血管疾病的風險嗎?

鈣補充與心血管意外事件薈萃分析報告鈣補充會增加心梗和心血管事件的風險

(Bolland,et.al,BMJ2010)WHI的再分析數(shù)據(jù)中的16,718名婦女(46%)在WHI發(fā)現(xiàn)臨床心梗和心血管事件復發(fā)時，并沒有服用鈣HR1.16(CI1.01-1.34)p=0.04其他的8個分析數(shù)據(jù)和WHI數(shù)據(jù)28,072病人(8個臨床試驗和WHI亞組)鈣組，鈣加D組，與安慰劑組心血管事件(心?；蛑酗L)HR=1.15(1.03-1.27)p=0.00918BollandMJetal.BMJ2011;342:d2040第18頁/共68頁19Version10.02010鈣補充的建議

IOM報告

RDA(mg)

上限(mg)9-18(男孩/女孩) 1300 3000女性

（19-50歲） 1000 2500孕婦

沒有調整50歲以上女性 1200 2000男性19-50歲 1000 2500男性50-70歲 1000 2000男性70歲以上 1200 200019InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress第19頁/共68頁20Version10.0鈣：總結20臨床證據(jù)顯示補充鈣可以減少骨丟失，降低骨折風險有些研究顯示補充鈣可能增加心血管事件的風險對于是否如此，專家分歧很大鈣是促進骨骼健康的最簡單的第一步。但是過量可能會對健康有負面影響第20頁/共68頁21Version10.021低維生素D狀態(tài)很普遍日照時間少隨著年齡的增加皮膚合成能力降低飲食攝入維生素D很少HolickMFNewEnglJMed.2007;357:266-281第21頁/共68頁22Version10.0維生素D改善肌肉功能維生D缺乏是老年人普遍存在的情況，它會導致肌肉無力，行走不穩(wěn)，甚至摔倒對這些人群使用維生素D治療可以：增加肌肉強度增加行走的穩(wěn)定性減少摔倒和髖部骨折JanssenHCJP,etal.AmJClinNutr.2002;75:611.(review)第22頁/共68頁23Version10.02010IOM報告:關于維生素D通常每個人的總25-OHvitaminD水平在20ng/mL以上

但是20ng/mL是否能對骨折有好處，還沒有定論在20-50ng/mL之間是安全的

RDA覆蓋了97.5%的人群0-12月 400IU每日1-70歲 600IU每日70歲以上 800IU每日23InstituteofMedicine2011DietaryreferenceintakesforcalciumandvitaminD.Washington,DC:TheNationalAcademiesPress第23頁/共68頁24Version10.0“…對大多數(shù)患者適當而安全的范圍應該是75-125nmol/L（30-50ng/ml)”“很多患者,每日服用維生素D1000-2000IU才能維持總25(OH)D水平在30ng/mL(75nmol/L)以上?！薄捌駷橹?，應該有一個適合臨床醫(yī)生對任一個患者都適用的維生素D補充建議

?！?alert/alert11302010.phpAACE對IOM報告

的反應第24頁/共68頁25Version10.0專家對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的綜述得出不同的結論

每日補充維生素D的建議600-800IU600-800IU1,500-2,000IU800-1000IU第25頁/共68頁26Version10.0鍛煉可以穩(wěn)定或增加絕經后婦女的BMD18個臨床研究的系統(tǒng)性回顧有氧負重抗力鍛煉可以有效增加脊椎BMD行走改善髖部BMD上述研究結果僅供參考BonaiutiD,etal.TheCochraneLibrary.2003;(3):AB000333.第26頁/共68頁27Version10.0鍛煉可以降低髖部骨折風險020406080100120140<33-8.99-14.915-23.9>23.9活動,小時/周髖部骨折率/100，000婦女每年FeskanichD,etal.JAMA.2002;288:2300.一項護理研究中對61,200絕經后婦女進行每兩年一次問卷的11年研究每周每增加3小時活動，髖部骨折風險降低6%（P<0.001）第27頁/共68頁28Version10.0預防摔倒糾正視力和聽力受損合理用藥浴室、衛(wèi)生間使用扶手和防滑墊避免使用可以移動的地毯電線和電話線應在隱蔽處保持行走區(qū)域的無障礙臥室和浴室應用夜燈有臺階和樓梯處安裝扶手必要時，使用行走幫助器鍛煉能增加肌肉強度和平衡能力（太極）第28頁/共68頁29Version10.0學習要點了解骨質疏松癥診斷和治療的主要進展，認識骨質疏松癥的治療仍然不足骨質疏松癥高?；颊叩姆撬幬镏委燁A防和治療骨質疏松癥的藥物第29頁/共68頁30Version10.0FDA批準的藥物藥絕經后骨質疏松癥糖皮質激素性骨質疏松癥男性骨質疏松癥預防治療預防治療雌激素降鈣素阿侖膦酸鈉利噻膦酸鈉依班膦酸鈉唑來膦酸雷諾昔芬Denosumab特立帕泰第30頁/共68頁31Version10.0local第31頁/共68頁32Version10.0雌激素分類：抗骨吸收，激素BMD：維持和增加絕經早期婦女的BMD骨轉換標志物：下降骨折降低脊椎、髖部和非椎體骨折骨外作用緩解雌激素缺乏癥狀增加乳腺癌、深靜脈血栓、冠心病、中風風險對于無保護的子宮其子宮內膜癌風險增加降低直腸癌風險第32頁/共68頁33Version10.0FDA的建議批準雌激素用于預防絕經后骨質疏松癥（PMO）“當有骨質疏松癥的風險存在的絕經后婦女,在非雌激素治療藥物慎用時,可處方雌激素預防PMO。”PackageInsertPremarin第33頁/共68頁34Version10.0ET/EPT增加絕經后婦女的BMD875名45-64歲的健康絕經婦女的雌激素/孕激素（PEPI）試驗TheWritingGroupforthePEPITrial.JAMA.1996;276:1389.脊椎髖部第34頁/共68頁35Version10.0WHI研究中，E+P預防骨折0.000.501.001.502.002.50脊椎髖前臂總體每年骨折病人的百分比（%）安慰劑E+PWritingGroupfortheWomen’sHealthInitiative.JAMA.2002;288:321.CauleyJA,etal.JAMA.2003;290:1729.35%33%29%24%95%置信限有顯著差異總的來說，沒有純益處，即使對于骨折高危患者第35頁/共68頁36Version10.0362010北美絕經學會指南某些雌激素批準由于預防絕經后骨質疏松癥，但不是治療下列網站可以發(fā)現(xiàn)用于預防骨質疏松癥的藥物/edumaterials/otcharts.pdf當下列情況時，可以長期處方雌激素用于沒有絕經癥狀骨量減少的婦女，以預防進一步骨丟失，降低骨折風險:沒有其他合適的藥物,或者

沒有顯著的副反應,或者

當應用雌激素的好處大于風險時應該治療多久，尚沒有定論在絕經早期的療效最好停藥后，會出現(xiàn)顯著的骨丟失USANAMSPositionStatement.Menopause.2010;17(2),242-255.第36頁/共68頁37Version10.0雷諾昔酚（Raloxifene)分類：抗骨吸收，選擇性雌激素受體調節(jié)劑(SERM)BMD：增加椎體和髖部BMD骨轉換標志物：下降骨折：降低椎體骨折風險，對髖部和非椎體骨折風險的療效尚未被證實

骨外作用：降低乳腺癌風險;不減少潮熱、深靜脈血栓（VTE）風險；小腿痙攣;不刺激子宮內膜第37頁/共68頁38Version10.0雷諾昔酚增加BMD-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.03.5椎體股骨頸36個月時平均BMD變化（%）安慰劑Raloxifene60mg/dayEttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.705名31-80歲絕經后骨質疏松癥婦女接受雷諾昔芬多結果分析的3年隨機臨床研究（MORE）P<0.001P<0.001第38頁/共68頁39Version10.0雷諾昔酚降低椎體骨折風險EttingerB,etal.JAMA.1999;282:637.7705名31-80歲絕經后骨質疏松癥婦女接受雷諾昔芬多結果分析的3年隨機臨床研究（MORE）02468101214161820無椎體骨折的患者有椎體骨折史的患者新發(fā)生椎體骨折的患者（%）安慰劑60mg/day50%30%

非椎體骨折無顯著下降

C第39頁/共68頁40Version10.0降鈣素鼻噴劑分類：抗骨吸收，生物制劑BMD：輕度增加骨轉換標志物：下降 骨折降低椎體骨折風險，對髖部和其它非脊椎骨折的療效未被證實骨外作用止痛偶有鼻腔刺激、罕見鼻出血尚無已知的藥物相互作用第40頁/共68頁41Version10.0鼻噴降鈣素和最小BMD變化

PROOF試驗：預防再發(fā)骨質疏松性骨折1255名年齡68歲的存在1-5次椎體骨折的5年研究ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.治療組與安慰劑相比脊椎BMD無顯著差異第41頁/共68頁42Version10.0鼻噴降鈣素降低椎體骨折風險

PROOF試驗：預防再發(fā)骨質疏松性骨折1255位婦女平均年齡68歲1-5次脊椎骨折5年研究ChesnutCHIII,etal.AmJMed.2000;109:267.非椎體和髖部骨折無顯著下降36%P<0.05第42頁/共68頁43Version10.0雙膦酸鹽：

阿侖膦酸鈉、利噻膦酸鈉、依班膦酸鈉、唑來膦酸分類：抗骨吸收BMD:增加各部位的BMD骨轉換標志物：下降骨折：降低骨折風險骨外作用需特定劑量不同間歇用藥方法偶有GI刺激少見：肌肉骨骼疼痛極罕見:低鈣血癥、下頜骨壞死、不典型股骨骨折第43頁/共68頁44Version10.0阿侖膦酸鈉增加BMD-20246810脊椎股骨頸全身36個月對BMD平均變化率%安慰劑10mg/dayLibermanUA,etal.

NEnglJMed.1995;333:1437.平均年齡64歲的994名絕經后骨質疏松婦女（T≤-2.5）的3年隨機研究P<0.001forallcomparisons第44頁/共68頁45Version10.0阿侖膦酸鈉降低椎體、髖部和非椎體骨折BlackDM,etal.JClinEndocrinolMetab.2000;85:4118.對FIT-Ⅰ和FIT-Ⅱ的3658名絕經后骨質疏松婦女的3-4年的數(shù)據(jù)進行了Posthoc分析（VF或FN≤-2.5的發(fā)病率使用NHANESⅢ參考數(shù)據(jù)庫）RR=0.52P<0.001RR=0.47P=0.005RR=0.73P<0.001第45頁/共68頁46Version10.0利噻膦酸鹽增加BMD-2.0-1.00.01.02.03.04.05.06.07.08.0脊椎股骨頸脊椎股骨頸36個月平均BMD變化.安慰劑5mg/dayVERT-NA：2458名至少有2處VFS或1個VF是T值小于-2.0的婦女的3年隨機研究VERT-MN：1226名至少有2VFS的婦女的3年隨機臨床研究HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.ReginsterJ-Y,etal.OsteoporosInt.2000;11:83.VERT-NAVERT-MNRCT=隨機臨床研究第46頁/共68頁47Version10.0利噻膦酸鹽降低椎體、非椎體和髖部骨折HarrisST,etal.JAMA.1999;282:1344.RR=0.59RR=0.60VERT-NA:3年隨機研究2458名至少有2個VFS或1個VFS是T值小于-2.0的婦女McClungMR,etal.

NEnglJMed.2001;344:333.HIP:3年隨機研究9331名患絕經后骨質疏松癥或髖部骨折危險因素的老年婦女RR=0.70第47頁/共68頁48Version10.0依班膦酸鹽增加BMD-1.00.01.02.03.04.05.06.07.0脊椎股骨頸36個月時BMD的變化百分比安慰劑伊班膦酸鈉2.5mg/d年齡55-80歲2946名絕經后骨質疏松婦女的3年隨機研究

P<0.001P<0.001ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-1249第48頁/共68頁49Version10.0依班膦酸鹽降低椎體骨折ChestnutCHetal.JBMR2004,1241-12492946名55-80歲絕經后骨質疏松癥婦女的3年隨機臨床研究02468101214161820新脊椎骨折發(fā)生的

%安慰劑2.5mg/day62%對于非椎體骨折無顯著降低第49頁/共68頁50Version10.050唑來膦酸增加BMDP<0.001P<0.0017765名平均年齡73歲的絕經后骨質疏松婦女的3年隨機研究

BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.-2-1012345678椎體股骨頸Mean%ChangeinBMDat36Mo.安慰劑唑來膦酸第50頁/共68頁51Version10.051唑來膦酸降低脊椎、髖部

和非椎體骨折BlackDM,etal.NewEnglJMed.2007;356:1809-1822.RR=0.30P<0.001RR=0.59P=0.002RR=0.75P<0.001骨折相對風險唑來膦酸鈉vs.安慰劑7765名平均年齡73歲的絕經后骨質疏松婦女的3年隨機研究第51頁/共68頁52Version10.0下頜骨壞死(ONJ)放射治療后，頜面部骨骼暴露8周以上者可能與疼痛、水腫和感染有關大部分病例是患有癌癥的患者靜脈使用高劑量的雙膦酸鹽，而且同時使用糖皮質激素或接受化療口服BP的患者的風險是1:10,000到1:100,000人年與BP使用的關系尚不清楚在進行有創(chuàng)牙科治療前停止使用BP是否有益還不清楚,但是有理由認為在接受擇期治療時，可以停藥等待一段時間后手術可能有好處。52KhoslaSetal.JBoneMinerRes.2007;22:1479

第52頁/共68頁53Version10.0AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD非典型股骨骨折主要特點(診斷必須具備的)部位:小轉子遠端到髁上近段發(fā)生骨折無創(chuàng)或極小外力下發(fā)生的骨折橫行骨折或微斜向骨折

完全:貫穿通過雙側的皮質骨

不完全:僅單側皮質骨ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294第53頁/共68頁54Version10.0AtypicalfemurshaftfractureCourtesyofStevenPetakMD非典型股骨骨折次要特征(不是診斷必須的)局部側皮質骨骨膜反應(骨折或骨裂)骨gou端皮質骨增厚軀體癥狀:腹股溝或大腿鈍痛可能雙側

延遲愈合并發(fā)癥:類風濕性關節(jié)炎,低磷血癥,維生素D缺乏藥物使用:雙膦酸鹽,糖皮質激素,PPIs…ShaneEetalJBoneMinerRes2010;25:2267-2294第54頁/共68頁55Version10.0非典型髖部骨折病例(n=716)與對照組(n=3580)0到5年的治療 NS長期治療(5年以上) 2.74(1.25-6.02)典型髖部骨折病例(n=9723)與對照組(n=48564)居中(3-5年) 0.86(0.73-1.00)長期(5年以上) 0.76(0.63-0.93)Park-WyllieLYetalJAMA2011;305:783-789服用雙膦酸鹽5年以上非典型股骨骨折風險增加

AdjustedORand95%CI第55頁/共68頁56Version10.0關于雙膦酸鹽的風險BPs降低~50%的骨質疏松癥相關的髖部、椎體和非椎體骨折

服用BP時發(fā)生的非典型轉子下骨折的風險

0.2-5/10,000人年（接受BP治療的患者1,2）BP使用時間與風險

第二年:~1:50,000,第6-8年:~1:450-13001,2BP導致的非典型轉子下骨折：BP預防的髖部骨折比1:153to1:1004SchilcherJNEJM2011;364:1728-372.DellR,JBMR2010;25(Supp1);/Meetings/AnnualMeeting/AbstractDetail.aspx?aid=05caf316-b73e-47b8-a011-bf0766b062c03.RizzoliR,OsteoporosInt2011;22:373-90,4.Wang,JBoneMinerRes2011;26:553-60第56頁/共68頁57Version10.057Denosumab（德諾薩博)分類:抗骨吸收,全人克隆抗體機理:結合并抑制RANKLBMD:椎體和髖部骨密度增加骨轉換標志物:下降骨折:降低椎體、髖部和非椎體骨折骨外相關問題每6個月皮下注射低鈣血癥、注射部位感染,下頜骨壞死第57頁/共68頁58Version10.058Denosumab增加骨密度(BMD)

3-年RCT7808絕經后60-90歲患骨質疏松癥婦女(T值-2.5)

23%患有椎體骨折(不包括嚴重骨折病例)58CummingsNEnglJMed2009;361[8]:756-765P<0.001P<0.001P<0.001%骨密度變化第58頁/共68頁59Version10.059

Denosumab降低骨折發(fā)生593-年RCT7808名60-90歲患骨質疏松癥的絕經后婦女(T值-2.5)23%有椎體骨折(除外嚴重骨折病例)

CummingsNEnglJMed2009;361[8]:756-76536個月骨折發(fā)生率%第59頁/共68頁60Version10.0特立帕泰:rhPTH(1-34)分類：促進骨形成，激素BMD：增加椎體和髖部BMD骨轉換標志物：增加骨折降低椎體和非椎體骨折，尚無降低髖部骨折的證據(jù)骨外問題：動物實驗大鼠有骨肉瘤發(fā)生，需每日皮下注射，需冷藏、高鈣血癥、小腿痙攣、頭暈、昂貴，治療年