section脂類與信號轉導

Section3

脂類(Lei)、細胞膜與信號轉導

Lipids、membraneandsignaltransduction第一頁，共五十九頁。細胞通訊（cellcommunication）是體內一部分細胞發(fā)出信號，另一部分細胞（targetcell）接收信號并將其轉變?yōu)榧毎δ茏兓倪^程。細胞針對外源(Yuan)信息所發(fā)生的細胞內生物化學變化及效應的全過程稱為信號轉導（signaltransduction）。第二頁，共五十九頁。一、脂類(Lei)信息物質：（一）脂類激素：第一信使脂肪族激素——前列腺素(prostaglandin，PG)：廣泛存在于動物的各種組織（前列腺、子宮內膜、卵巢、臍帶等）和植物（海藻、香蕉、甘蔗及椰子），是對生理過程有廣泛影響的一類調節(jié)性激素（不直接以激素形式發(fā)生作用，主要調節(jié)其他某些激素來起作用），可增加發(fā)炎（阿司匹林可干擾前列腺素的酶促合成，因此可以消炎）。類固醇激素：腎上腺皮質、性腺和胎盤分泌的激素都屬此類。包括妊娠烴（或孕烴，如腎上腺皮質激素及黃體素）、雄烴（如雄激素）和雌烴（如卵泡激素）的衍生物。第三頁，共五十九頁。（二(Er)）脂類作為胞內第二(Er)信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，

PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內磷脂代謝產生的。

第四頁，共五十九頁。磷脂酶和(He)磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。第五頁，共五十九頁。磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催(Cui)化脂類第二信使的生成第六頁，共五十九頁。磷脂酶C催化DAG和IP3的生(Sheng)成

磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC，簡稱PLC）可將PIP2分解成為甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLCPI-PLC廣泛分布于哺乳動物組織細胞內，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5種亞型。PLC通過受體偶聯(lián)的G蛋白而活化；PLCγ則通過受體型酪氨酸激酶活化。第七頁，共五十九頁。磷脂酰肌醇-3激酶催化(Hua)生成各種磷酸化(Hua)磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）催化亞基調節(jié)亞基PI-3K第八頁，共五十九頁。細胞中其他種類的PLC和PIK同樣具有重要的信號轉導作用，催化許多重要的小分子信使生成。近年來，一些鞘磷脂衍生物的第(Di)二信使作用也受到關注。例如，由神經節(jié)苷酯衍生的神經酰胺（ceramide）對細胞凋亡信號轉導具有調節(jié)作用。

第九頁，共五十九頁。血小板活化因子（PAF）1-烷(烯)基-2-?；?甘油（EAG）溶血磷脂鞘脂鞘氨醇脂類介導的激素和信(Xin)號傳遞途徑第十頁，共五十九頁。2．脂類第二(Er)信使作用于相應的靶蛋白分子脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構象變化。第二信使種類、靶分子不同，構象改變后的效應也不同。第十一頁，共五十九頁。IP3的靶分子是鈣離子通(Tong)道IP3為水溶性，生成后從細胞質膜擴散至細胞質中，與內質網或肌質網膜上的IP3受體結合。IP3＋IP3受體鈣離子通道開放，細胞內鈣釋放細胞內鈣離子濃度迅速增加第十二頁，共五十九頁。

淋巴細胞和(He)嗅覺細胞

IP3＋IP3受體（細胞膜上）鈣離子通道開放，細胞外鈣內流細胞內鈣離子濃度迅速增加第十三頁，共五十九頁。DAG和鈣離子的靶分子是(Shi)蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。PKC作用的底物包括質膜受體、膜蛋白、多種酶和轉錄因子等，參與多種生理功能的調節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學特性、特異的組織分布和亞細胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。第十四頁，共五十九頁。DAG活化(Hua)PKC的作用機制示意圖調節(jié)結構域結域假底物結合區(qū)催化結構域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調節(jié)構催化結構域底物Ca2+DAG-C-N磷脂酰絲氨酸DAG（以及佛波酯）的結合，解除了假底物對酶的抑制，激活PKCPKC原位于胞質中，細胞受刺激后，PKC可瞬間轉移至膜結構中，與其中的DAG接觸。PKC第十五頁，共五十九頁。PIP3的靶分子是(Shi)蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又與T細胞淋巴瘤中的逆轉錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。

第十六頁，共五十九頁。PKB的底物有糖原合酶激酶-3、核糖體蛋白S6激酶、某些轉錄(Lu)因子、翻譯因子抑制劑4E-BPI以及細胞凋亡相關蛋白BAD等?！狿KB被認為是重要的細胞存活信號分子。第十七頁，共五十九頁。PKB在體(Ti)內參與許多重要生理過程：參與胰島素促進糖類由血液轉入細胞、糖原合成及蛋白質合成過程。PKB還參與多種生長因子如PDGF(血小板衍生生長因子)、EGF、NGF等信號的轉導。在細胞外基質與細胞相互作用的信號轉導過程中，PKB亦是關鍵信號分子。第十八頁，共五十九頁。二、各種受體介導的基本信(Xin)號轉導通路

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

第十九頁，共五十九頁。離子通(Tong)道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體細胞內受體：各種固醇類激素的受體；甲狀腺素、視黃酸受體細胞膜受體受體Tyr激酶偶聯(lián)受體帶有酶活性的受體第二十頁，共五十九頁。特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體內源性配體神經遞質神經遞質、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細胞因子結構寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個7個1個功能離子通道激活G蛋白激活蛋白Tyr激酶；鳥苷環(huán)化酶；磷酸水解酶細胞應答去極化與超極化去極化與超極化,調節(jié)蛋白質功能和表達水平調節(jié)蛋白功能和表達水平，調節(jié)細胞分化和增殖三類膜受體的(De)特點第二十一頁，共五十九頁。（一）細胞內受體多屬于轉錄(Lu)因子位于細胞內的受體多為轉錄因子，與相應配體結合后，能與DNA的順式作用元件結合，在轉錄水平調節(jié)基因表達。該型受體結合的信息物質有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素D等，它們進入細胞后，有些可與其位于細胞核內的受體相結合形成激素-受體復合物，有些則先與其在細胞質內的受體相結合，然后以激素-受體復合物的形式穿過核孔進入核內。第二十二頁，共五十九頁。核受(Shou)體結構及作用機制示意圖第二十三頁，共五十九頁。激素反應(Ying)元件舉例激素舉例受體所識別的DNA特征序列腎上腺皮質激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’第二十四頁，共五十九頁。（二）離子通道型膜受體是化(Hua)學信號與電信號轉換器離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關閉直接受化學配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經遞質。第二十五頁，共五十九頁。乙酰膽堿受體的結構與其(Qi)功能第二十六頁，共五十九頁。乙酰膽堿受體結(Jie)構乙酰膽堿結合部位離子通道頂部觀側面觀第二十七頁，共五十九頁。乙酰膽堿(Jian)受體功能模式圖第二十八頁，共五十九頁。離子通道受體信(Xin)號轉導的最終作用是導致了細胞膜電位改變，即通過將化學信(Xin)號轉變成為電信(Xin)號而影響細胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。第二十九頁，共五十九頁。（三）G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分(Fen)子發(fā)揮作用G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內部分總是與異源三聚體G蛋白結合，受體信號轉導的第一步反應都是活化G蛋白。G蛋白主要有兩大類：異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細胞質膜內側。低分子量G蛋白（21kD）

第三十頁，共五十九頁。介導七跨膜受體信(Xin)號轉導的異源三聚體G蛋白α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個功能位點α亞基具有GTP酶活性與受體結合并受其活化調節(jié)的部位βγ亞基結合部位GDP/GTP結合部位與下游效應分子相互作用部位主要作用是與α亞基形成復合體并定位于質膜內側；在哺乳細胞，βγ亞基也可直接調節(jié)某些效應蛋白。第三十一頁，共五十九頁。重要的信號轉導分子低分子質量(Liang)G蛋白低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉導途徑中亦具有開關作用。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結構域構成，故又稱Ras樣GTP酶。

第三十二頁，共五十九頁。GPCR是七(Qi)跨膜受體（serpentinereceptor）第三十三頁，共五十九頁。1。G蛋白的活化(Hua)啟動信號轉導：信號轉導途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應分子第二信使靶分子生物學效應第三十四頁，共五十九頁。G蛋白循(Xun)環(huán)第三十五頁，共五十九頁。2。G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作(Zuo)用

活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細胞內第二信使的酶，如AC（腺苷環(huán)化酶）、PLC等效應分子（effector），改變它們的活性，從而改變細胞內第二信使的濃度?？梢约せ預C的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。

第三十六頁，共五十九頁。G種類效應分子細胞內信使靶分子sAC活化↑cAMP↑PKA活性↑

iAC活化↓cAMP↓PKA活性↓

qPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑

tcGMP-PDE活性↑cGMP↓Na+通道關閉哺(Bu)乳動物細胞中的G亞基種類及效應第三十七頁，共五十九頁。3。胰高血糖素受體通過(Guo)AC-cAMP-PKA通路轉導信號

PDE第三十八頁，共五十九頁。促腎上腺皮質激素促黑素(MSH)促腎上腺皮質激素釋放激素嗅覺分子多巴胺甲狀旁腺素腎上腺素前列腺素E1,E2胰高血糖素5-HT（1a）、5-HT（2）組織胺（H2受體）生長激素抑制素促黃體激素味覺分子利用AC-cAMP-PKA轉導信號的(De)部分化學信號第三十九頁，共五十九頁。4。血管緊張(Zhang)素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導信號轉導血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應。第四十頁，共五十九頁。第四十一頁，共五十九頁。乙酰膽堿[M1]光(果蠅)5-HT（1c）ATP促胃泌激素釋放肽促甲狀腺激素釋放激素(TRH)腎上腺能激動劑谷氨酸后葉加壓素-抗利尿激素血管緊張素II促性腺激素釋放激素(GRH)組織胺[H1受體]

利用PLC-IP3/DG-PKC轉導信號的部分(Fen)化學信號第四十二頁，共五十九頁。此外，由于G蛋白亞型的不同，形成多種其他通路和(He)效應，如PDE-cGMP-Na+通道信號轉導通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信號轉導通路等。第四十三頁，共五十九頁。（四）單跨膜受體依賴酶的催化(Hua)作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。第四十四頁，共五十九頁。英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細胞介素受體、T細胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各(Ge)種催化活性的受體第四十五頁，共五十九頁。酶偶聯(lián)受體大(Da)部分是生長因子和細胞因子的受體，它們所介導的信號轉導通路主要是那些調節(jié)蛋白質的功能和表達水平、調節(jié)細胞增殖和分化。第四十六頁，共五十九頁。不同蛋白激酶組成的PTK偶聯(lián)受(Shou)體信號途徑基本模式相同PTK偶聯(lián)受體主要通過蛋白質相互作用激活自身或細胞內其他的PTK或絲/蘇氨酸激酶來轉導信號。PTK偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑的基本模式：第四十七頁，共五十九頁。①結合配體后受體形成二聚體或寡聚體；②第一個蛋白激酶被激活。對于具有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是激活受體胞內結構域的蛋白激酶活性；對于沒有蛋白激酶活性的受體來說，此步驟是受體通過蛋白質-蛋白質相互作用激活與它緊密偶聯(lián)的蛋白激酶；③通過蛋白質-蛋白質相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾激活下游信號轉(Zhuan)導分子，通常是繼續(xù)活化下游的一些蛋白激酶；④蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關鍵酶、反式作用因子等，影響代謝途徑、基因表達、細胞運動、細胞增殖等。PTK偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑的基本模式：第四十八頁，共五十九頁。1。Ras→MAPK途徑是EGFR的主要信號通(Tong)路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型PTK。Ras→MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）途徑是EGFR的主要信號通路之一。

第四十九頁，共五十九頁。表皮生長因(Yin)子受體作用機制：第五十頁，共五十九頁。EGFR介導的信(Xin)號轉導過程細胞外信號調節(jié)激酶(extracellularsignal—regulatedkinase，ERK)MAPK（ERK1/2）調控蛋白SOS（sonofsevenless）MAPKK（MEK1/2），第五十一頁，共五十九頁。2。JAK-STAT通路(Lu)轉導白細胞介素、干擾素等受體信號大部分白細胞介素（interleukin,IL)、干擾素等受體屬于酶偶聯(lián)受體，它們自身不具備蛋白酪氨酸激酶活性，經JAK-STAT通路轉導信號。JAK：JanusKinase,為非受體Tyr激酶，與細胞因子結合存在，活化后使STAT分子發(fā)生Tyr磷酸化，形成二聚體并進入核內。STAT：signaltransducerandactivatoroftranscription，二聚體STAT分子作為活性的轉錄因子，影響相關基因地表達。細胞內有數(shù)種JAK和數(shù)