(14.4)-第五章臨床研究的真實(shí)性和可靠性

1第五章臨床研究的真實(shí)性和可靠性【案例】某學(xué)者的火柴使用與肺癌的病例對(duì)照研究，結(jié)果如下?；鸩袷褂门c肺癌的關(guān)系火柴使用肺癌患病情況合計(jì)有無(wú)有820(a)340(c)1160無(wú)180(b)660(d)840合計(jì)100010002000

2=472.9P<0.01;OR=8.8解讀結(jié)果？OR=1.0OR=1.0火柴使用真實(shí)性可靠性誤差第一節(jié)誤差第二節(jié)真實(shí)性第三節(jié)可靠性目

錄一、誤差的概念及分類在臨床研究中，觀察值與真實(shí)值不相等，即為誤差（error）常見(jiàn)的誤差有兩種:

隨機(jī)誤差（randomerror）-可靠性

系統(tǒng)誤差（systematicerror）-真實(shí)性7第一節(jié)誤差二、隨機(jī)誤差隨機(jī)誤差（randomerror），又稱為機(jī)遇誤差（chanceerror），或稱偶然誤差（accidentalerror）隨機(jī)誤差是一類不恒定的、隨機(jī)變化的誤差。隨機(jī)誤差無(wú)固定方向和固定大小，一般呈正態(tài)分布。89隨機(jī)誤差可分為：隨機(jī)測(cè)量誤差：多次測(cè)量結(jié)果不一抽樣誤差：樣本與總體不一(一)隨機(jī)測(cè)量誤差來(lái)源：測(cè)量方法或測(cè)量工具本身產(chǎn)生隨機(jī)變異；個(gè)體內(nèi)的隨機(jī)生物學(xué)變異；處理：改善測(cè)量方法或手段；統(tǒng)一調(diào)查的時(shí)間和或被調(diào)查者的生理狀態(tài)；多次重復(fù)測(cè)量取其平均值。(二)抽樣誤差來(lái)源：個(gè)體間的隨機(jī)變異。處理：多次重復(fù)和增加研究的樣本量；改善研究設(shè)計(jì)和抽樣方案。通常采用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)的方法來(lái)處理。假設(shè)檢驗(yàn)是用P值大小來(lái)估計(jì)研究中發(fā)生抽樣誤差可能性的大小。區(qū)間估計(jì)法是采用可信區(qū)間來(lái)顯示隨機(jī)誤差的影響。描述性結(jié)果的樣本變異性樣本A樣本C樣本B分析性結(jié)果的樣本變異性膳食改良組膳食改良組降低膽固醇藥物組降低膽固醇藥物組研究A(研究對(duì)象200人，隨機(jī)分配到兩組)三、系統(tǒng)誤差系統(tǒng)誤差是指由于某種確切的原因造成的研究結(jié)果有規(guī)律的偏大或偏小。不能用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法解決問(wèn)題。15四、隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的關(guān)系16樣本大小誤差隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的區(qū)別項(xiàng)目隨機(jī)誤差系統(tǒng)誤差產(chǎn)生原因個(gè)體生物學(xué)變異研究方法的不同測(cè)量方法本身的隨機(jī)變異研究條件的不同測(cè)量或觀察方法不同偶然因素測(cè)量工具的不同人為因素大小和方向無(wú)固定的大小和方向有固定的大小和方向分布正態(tài)分布偏態(tài)或呈線性分布是否可消除否是增加樣本量的作用降低沒(méi)有作用評(píng)價(jià)指標(biāo)可靠性或精確度真實(shí)性17Increasedrandomerror(BversusA)andsystematicerror(DversusC).

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一、概述

真實(shí)性是指研究結(jié)果對(duì)真實(shí)情況的反映程度。包括：內(nèi)部真實(shí)性外部真實(shí)性

第二節(jié)研究的真實(shí)性內(nèi)部真實(shí)性（internalvalidity）：研究結(jié)果能否準(zhǔn)確地反映目標(biāo)/源人群的真實(shí)情況外部真實(shí)性（externalvalidity/generalizability）：研究結(jié)果能否適用于目標(biāo)人群以外的其他人群（外推）內(nèi)部真實(shí)性是外部真實(shí)性的先決條件20圖5-2內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性系統(tǒng)誤差（偏倚）的大小反映真實(shí)性的好壞二、偏倚偏倚（bias）是指在醫(yī)學(xué)研究中的各個(gè)環(huán)節(jié)存在的系統(tǒng)誤差以及結(jié)果解釋的片面性。偏倚是影響醫(yī)學(xué)研究結(jié)果真實(shí)性的主要因素，它可能夸大或者縮小真實(shí)效應(yīng)。23假定某效應(yīng)真實(shí)值為，樣本觀察值為偏倚的方向正偏倚（高估）：>負(fù)偏倚（低估）：

<顛倒偏倚：>1，<1或<1，>1偏倚的大小24（一）偏倚的方向25（二）分類：

選擇偏倚—主要發(fā)生在設(shè)計(jì)階段

信息偏倚—主要發(fā)生在實(shí)施階段

混雜偏倚—主要發(fā)生在研究設(shè)計(jì)或資料分析階段三、選擇偏倚（selectionbias）

選擇偏倚是研究樣本不能代表目標(biāo)人群。來(lái)源：不恰當(dāng)?shù)某闃樱悍奖愠闃?、隨意抽樣、偶然抽樣參與者的選擇：無(wú)應(yīng)答、志愿者、失訪和生存偏倚病例身份確定的不恰當(dāng)：入院率偏倚、新發(fā)病例和現(xiàn)患病例偏倚、檢出征候偏倚、領(lǐng)先時(shí)間偏倚。262023/2/262728常見(jiàn)的選擇偏倚:現(xiàn)患病例—新病例偏倚：奈曼偏倚29入院率偏倚（Berkson’sbais）

例如，某研究者要研究高血壓與皮膚病的關(guān)系。

表1社區(qū)人群中皮膚病、外傷和高血壓患病的分布情況

皮膚病與高血壓之間并無(wú)聯(lián)系（OR=1）。皮膚病外傷合計(jì)有高血壓8585170無(wú)高血壓325325650合計(jì)41041082030

假設(shè)皮膚病、外傷、高血壓者的入院率分別為60％、25％和40％時(shí)，住院的人數(shù)見(jiàn)表16-2。皮膚病住院并且伴有高血壓的人數(shù)：（85×60％）+[（85-85×60％）×40％]外傷住院伴有高血壓人數(shù)：（85×25％）+[（85-85×25％）×40％]＝47皮膚病住院但不伴有高血壓人數(shù)：（410-85）×60％＝195外傷住院但不伴有高血壓的人數(shù)：（410-85）×25％＝81不同來(lái)源研究對(duì)象估計(jì)藥物與疾病關(guān)系OR值偏倚？

干預(yù)組應(yīng)答者與無(wú)應(yīng)答者隨訪死亡人數(shù)偏倚？331975年Ziel和Finkle在對(duì)美國(guó)加州洛杉磯婦女口服雌激素與患子宮內(nèi)膜癌的研究者中，發(fā)現(xiàn)兩者有高度關(guān)聯(lián)。認(rèn)為口服雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素（以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究）。檢出癥候偏倚Horwitz等人進(jìn)行了深入的研究，調(diào)查同一所醫(yī)院腫瘤科和婦科中子宮內(nèi)膜癌的病例，發(fā)現(xiàn)服用雌激素的患者中有79%為第一期患者，而未服用雌激素的患者中只有58%為第一期患者。由此證明，由于服用雌激素引起子宮出血，促使患者盡快就診檢查，則早期患者被診斷的機(jī)會(huì)就大于無(wú)子宮出血癥狀的患者。這就是檢出癥侯偏倚帶來(lái)的疾病與因素的虛假聯(lián)系。“疾病癥候”為暴露和結(jié)局共同的子變量，是一個(gè)沖撞點(diǎn)，如果我們調(diào)整“疾病癥候”這個(gè)變量，就會(huì)產(chǎn)生沖撞分層偏倚，得到錯(cuò)誤的研究結(jié)論。志愿者偏倚（volunteerbias）零點(diǎn)偏倚流行病學(xué)（第9版）集合偏倚有集合偏倚流行病學(xué)（第9版）每一條線代表一個(gè)病例，開(kāi)始觀察前線條長(zhǎng)度表示觀察期患病時(shí)間，紅色加號(hào)代表死亡。左圖暴露組死亡比例高是由于來(lái)自大醫(yī)院的比例高，在調(diào)整醫(yī)院比例后，兩者的死亡率相近。無(wú)集合偏倚1.設(shè)計(jì)階段（1）通用原則：①隨機(jī)抽樣；②納、排標(biāo)準(zhǔn)；③提高應(yīng)答率。樣本量（2）病例對(duì)照研究：病例和對(duì)照應(yīng)來(lái)自于同一總體；盡量采用社區(qū)病例和對(duì)照；醫(yī)院-應(yīng)采用多家醫(yī)院的病例和多家醫(yī)院不同科室的對(duì)照；盡量選擇新發(fā)病例或新診斷的病例。（3）回顧性隊(duì)列研究：切忌依據(jù)結(jié)局來(lái)選擇暴露人群和非暴露人群。（4）實(shí)驗(yàn)研究：隨機(jī)分組，盲法。選擇偏倚的控制2.實(shí)施階段嚴(yán)格按設(shè)計(jì)方案選取研究對(duì)象，盡量提高應(yīng)答率。3.分析階段當(dāng)無(wú)應(yīng)答率＞10%時(shí)，要比較兩者的人口學(xué)特征；非隨機(jī)抽樣研究應(yīng)比較樣本與總體人群的人口學(xué)特征；率的標(biāo)化，分層分析，多因素分析選擇偏倚的控制四、信息偏倚（informationbias）（一）定義又稱測(cè)量偏倚（measurementbias）或觀察偏倚（observationbias）是指研究資料收集、整理、編碼和分析過(guò)程出現(xiàn)的系統(tǒng)誤差。來(lái)源：研究者、調(diào)查對(duì)象、測(cè)量工具、原始記錄不準(zhǔn)4243（二）種類1.回憶偏倚（recallbias）指調(diào)查對(duì)象的記憶失真或不完整。產(chǎn)生的原因：

1）調(diào)查的事情過(guò)于久遠(yuǎn)，研究對(duì)象已記憶不清。

2）所調(diào)查事件發(fā)生頻率低或者不太重要，研究對(duì)象對(duì)此印象不深。

3）研究對(duì)象對(duì)調(diào)查事件不關(guān)心。

4）調(diào)查者親屬代為回答。

44孕婦腹部X線暴露與小兒白血病間的關(guān)系醫(yī)院記錄孕婦回憶合計(jì)有無(wú)不清楚有2410337無(wú)231538合計(jì)2641875Stewart發(fā)現(xiàn)白血病患兒的母親在懷孕期間和孕前接受X線照射的比例大于對(duì)照組，其中以X線照射腹部和骨盆的差別尤其為甚。認(rèn)為幼兒患白血病與母親受孕期接受X線的照射。但是該推論引起爭(zhēng)議，因?yàn)槠渲锌隙ù嬖诨貞浧小?52.報(bào)告偏倚（reportingbias）研究對(duì)象有意夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚。常見(jiàn)于敏感問(wèn)題的調(diào)查。

①縮小報(bào)告（對(duì)自身不利），如調(diào)查小學(xué)生吸煙史②夸大報(bào)告(對(duì)自身有利)，如食物中毒調(diào)查463.測(cè)量偏倚（measurementbias）是指由于研究中所用的儀器、設(shè)備、試劑、方法不標(biāo)準(zhǔn)、不統(tǒng)一或者研究指標(biāo)設(shè)計(jì)不合理、記錄不完整、調(diào)查人員的態(tài)度不好或水平不高等原因造成研究結(jié)果偏離真實(shí)值。474.調(diào)查者偏倚（interviewerbias）

暴露懷疑偏倚

都屬于調(diào)查者偏倚。診斷懷疑偏倚

48暴露懷疑偏倚（病例對(duì)照研究）病例組誘導(dǎo)對(duì)

產(chǎn)生虛假的結(jié)論對(duì)照組不誘導(dǎo)

診斷懷疑偏倚（隊(duì)列研究）

暴露組—細(xì)致檢查對(duì)

使研究結(jié)果出現(xiàn)偏差非暴露組—?jiǎng)t不然

A病例對(duì)照B病例對(duì)照暴露6040暴露3624非暴露4060非暴露6476合計(jì)100100合計(jì)100100OR2.25OR1.78表3病例對(duì)照研究中的差異錯(cuò)分和非差異錯(cuò)分注A：無(wú)錯(cuò)分（真實(shí)情況）；B：兩組均有40%的暴露對(duì)象被錯(cuò)分為非暴露（無(wú)差異錯(cuò)分）信息偏倚的后果：錯(cuò)分（misclassification）C病例對(duì)照D病例對(duì)照暴露3640暴露6024非暴露6460非暴露4076合計(jì)100100合計(jì)100100OR0.85OR4.75表4病例對(duì)照研究中的差異錯(cuò)分和非差異錯(cuò)分注C：病例組有40%的暴露對(duì)象被錯(cuò)分為非暴露（差異錯(cuò)分）

D：對(duì)照組有40%的暴露對(duì)象被錯(cuò)分為非暴露（差異錯(cuò)分）（三）信息偏倚的控制1.盡可能使用盲法收集資料。2.盡量采用客觀指標(biāo)（如生物標(biāo)志物）或記錄來(lái)收集信息。3.通過(guò)仔細(xì)措辭和預(yù)實(shí)驗(yàn)來(lái)確保所詢問(wèn)的問(wèn)題能使所有研究對(duì)象清楚、容易理解。4.使用世界衛(wèi)生組織或全國(guó)制定的標(biāo)準(zhǔn)化的調(diào)查表。5.制定標(biāo)準(zhǔn)化調(diào)查方案和調(diào)查培訓(xùn)課程。五、混雜偏倚（confoundingbias）

（一）定義既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來(lái)因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系，叫混雜偏倚；這種外來(lái)因素稱為混雜因素。52（二）混雜因素的條件必須是所研究疾病的危險(xiǎn)因素之一必須與所研究的暴露因素有關(guān)必須不是研究因素與疾病病因鏈上的中間環(huán)節(jié)5354（三）混雜的判斷和測(cè)量

值的大小反映的是混雜的大小若值=0，為無(wú)混雜；＞0，為正值，為正混雜；＜0，為負(fù)值，為負(fù)混雜；（四）混雜的控制設(shè)計(jì)階段

隨機(jī)化

限制

匹配

分析階段

標(biāo)準(zhǔn)化分析

分層分析

多因素分析年齡<40年齡≧40合計(jì)（未分層）病例對(duì)照病例對(duì)照病例對(duì)照使用OC21171873924未使用OC26598895114154OR(95%CI)2.8(1.27~6.61)2.78（1.11~6.97）2.20（1.25~3.86）表5口服避孕藥（OC）與心肌梗死關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果如何解讀結(jié)果？多因素分析常用的多元分析方法（multifactorialanalysis）有：多元回歸模型：Y=C0+C1X1+C2X2+C3X3+…+CnXnLogistic回歸模型：Ln[P/（1-P）]=C0+ClX1+…+CnXn

Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型：Ln[hi(t)/h0(t)]