糖尿病腎病的臨床專家講座

糖尿病腎病臨床用藥

糖尿病腎病臨床用藥糖尿病腎病是糖尿病最常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一，屬于糖尿病微血管并發(fā)癥。伴隨糖尿病發(fā)病率逐步增高，糖尿病腎病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)已呈逐步增加趨勢(shì)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病腎病已成為慢性腎臟疾病首位病因，也正在快速成為發(fā)展中國(guó)家慢性病腎臟疾?。–KD）首位原因。大約20%—30%1型或2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病。其中一部分進(jìn)展為終末期腎病。如未進(jìn)行尤其干預(yù)，在有連續(xù)性微量白蛋白尿1型糖糖尿病腎病的臨床第1頁(yè)尿病患者中約80%人于10-15年內(nèi)發(fā)展為臨床腎病，此時(shí)可出現(xiàn)高血壓。一旦臨床腎病發(fā)生，如不進(jìn)行有效干預(yù)，幾年之內(nèi)腎小球?yàn)V過(guò)率逐步下降，10年后約50%，20年后約75%以上患者將發(fā)展為終末期腎病。年美國(guó)腎臟病基金會(huì)在其K/DOQI指南中第一次推出關(guān)于糖尿病和CKD臨床診療治療指南，提議把因?yàn)樘悄虿≡斐蒀KD命名為糖尿病腎臟病以取代當(dāng)前使用糖尿病腎病。糖尿病腎病的臨床第2頁(yè)一、糖尿病腎病原因在遺傳原因與長(zhǎng)久高血糖等環(huán)境原因相互作用下，腎小球血流量、濾過(guò)率及壓力增加，腎組織缺血、缺氧，蛋白非酶基化、多遠(yuǎn)醇路徑活化及氧化應(yīng)激。這些異常長(zhǎng)久存在造成腎小球系膜基質(zhì)及基質(zhì)膜合成增加及腎小球系膜基底膜降解降低，最終造成腎小球硬化癥。遺傳原因在糖尿病腎病發(fā)病率中起主要作用，而高血糖是糖尿病發(fā)病最主要環(huán)境原因，其它原因?qū)μ悄虿“l(fā)生或發(fā)展可能起輔助或加速作用。1、高血糖長(zhǎng)久高血糖狀態(tài)下，腎組織一些局部激素或細(xì)胞因子表示異?？稍斐赡I小球膜基質(zhì)積聚增加及基底增厚。糖尿病腎病的臨床第3頁(yè)2、高血壓高血壓可加速糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展，糖尿病腎病又可產(chǎn)生高血壓。有些人認(rèn)為在I型糖尿病，如出現(xiàn)高血壓，則幾乎必定發(fā)生糖尿病腎??；在2型糖尿病，如出現(xiàn)高血壓，要排除原發(fā)性高血壓。高血壓發(fā)生后對(duì)糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展起很主要作用。糖尿病血壓恰當(dāng)控制試驗(yàn)發(fā)覺(jué)，收縮壓與舒張壓均與糖尿病腎病發(fā)展相關(guān)。而嚴(yán)格控制血壓可使微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)下降。大量研究顯示高血壓能加速2型糖尿病患者腎功效下降速度，GFR下降速度與未治療高血壓呈線性相關(guān)。3、其它脂代謝紊亂、蛋白質(zhì)攝入增加及吸煙等均可加速糖尿病腎病發(fā)生與發(fā)展。糖尿病腎病的臨床第4頁(yè)二、糖尿病腎病分期和診療1、糖尿病腎病分期I型糖尿病腎損害分為5期，約5年進(jìn)展一期。2型糖尿病腎損害過(guò)程也與此相同，只不過(guò)2型糖尿病腎病損害進(jìn)展比I型糖尿病快，（約3-4年進(jìn)展一期）這可能與2型糖尿病多發(fā)生于中、老年人，腎臟已經(jīng)有退行性變，且多合并高血壓及高血脂癥相關(guān)。（1）一期：又稱腎小球高慮過(guò)率期。特點(diǎn)為腎臟肥大和腎小球高濾過(guò)增高。表現(xiàn)為腎體積增大，腎小球入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，腎血流量、腎小球毛細(xì)血管灌注壓及內(nèi)壓增高；尿微量白蛋白率正常；腎臟組織學(xué)正?；騼H有腎小球肥大；血壓正常。假如及時(shí)控制血糖，高濾過(guò)狀態(tài)能夠逆轉(zhuǎn)。糖尿病腎病的臨床第5頁(yè)（2）二期：即正常白蛋白尿期，（無(wú)癥狀期），亦稱微量白蛋白尿期。這一期患者可多年無(wú)糖尿病腎病臨床表現(xiàn)，腎小球?yàn)V過(guò)率正?；蛟黾樱荒I小球已經(jīng)有形態(tài)改變，表現(xiàn)為腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增加；靜息時(shí)尿白蛋白排泄率正常，運(yùn)動(dòng)或應(yīng)激后排泄率增加，去除誘因后恢復(fù)正常；血壓多正常；部分患者可見(jiàn)視網(wǎng)膜微血管瘤及滲出。(3)三期：早期糖尿病腎病期，（微量蛋白尿期）腎小球?yàn)V過(guò)率大致正常；尿白蛋白排泄率連續(xù)高于正常，多在30-300mg/24h或20—200ug/min之間；腎小球基底終膜增厚和系膜基質(zhì)顯著增加，已經(jīng)有腎小球結(jié)節(jié)型和彌漫性病變及小動(dòng)脈玻璃樣變；這一期患者血壓輕度升高，降低血壓可部分降低尿微量白蛋白排除；視網(wǎng)膜病變發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨尿白蛋白排出增加而顯著增加和加重。普通認(rèn)為從三期起，腎臟病變已不能夠逆。糖尿病腎病的臨床第6頁(yè)（4）四期;臨床糖尿病腎病期。（顯型蛋白尿期）。腎小球?yàn)V過(guò)率下降：尿常規(guī)蛋白定性檢驗(yàn)陽(yáng)性，尿白蛋白>300ug/24h或200ug/min，尿蛋白定量連續(xù)>0.5g/24h,嚴(yán)重者尿蛋白>3.5g/24h,還能夠出現(xiàn)低白蛋白血癥、水腫等腎病綜合癥表現(xiàn)及高血壓，血壓多為中度升高，少數(shù)為重度升高。病理表現(xiàn)為腎小球基底膜深入增厚，系膜基底深入增加，出現(xiàn)彌漫性腎小球硬化，還能夠伴隨出現(xiàn)灶性腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化；往往伴有糖尿病其它并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、心血管病變、神經(jīng)病變癥狀和體征，另外，患者可有不一樣程度腎功效減退。糖尿病腎病的臨床第7頁(yè)（5）五期：終末期腎病。（腎衰竭期）。腎小球率過(guò)濾深入下降，<10ml/min；尿蛋白量不減或尿蛋白排泄量因腎小球進(jìn)行性損害而降低；病理表現(xiàn)為晚期腎臟表現(xiàn)，即多數(shù)腎小球硬化和荒廢、多灶性、腎小管萎縮及腎間質(zhì)廣泛纖維化；患者血壓顯著升高，同時(shí)出現(xiàn)低白蛋白血癥、水腫，血肌酐、尿素氮升高，食欲減退，惡心、嘔吐和貧血，代謝性酸中毒，低血鈣和高血鉀，患者除有腎衰竭上述表現(xiàn)外，還同時(shí)存在各種并發(fā)癥，如冠心病、腦血管病、周圍血管病、神經(jīng)病變，此期幾乎100%有不一樣程度視網(wǎng)膜病變。糖尿病腎病的臨床第8頁(yè)糖尿病腎病診療1.糖尿病病史（6-10年以上），連續(xù)性微量蛋白尿（UAER20-200ug/min/30-300mg/24h)，可擬診“早期糖尿病腎病”。2.如病史長(zhǎng)，尿蛋白陽(yáng)性，或出現(xiàn)大量蛋白尿及腎病綜合征，可考慮“臨床糖尿病腎病”（排除其它腎臟疾病，必要時(shí)腎臟穿刺病理檢驗(yàn)）。3.組織病理檢驗(yàn)若見(jiàn)腎小球無(wú)顯著細(xì)胞增生僅系膜基質(zhì)彌漫性增寬及腎小球基底膜增厚，尤其出現(xiàn)Kimmelstielwilson結(jié)節(jié)時(shí)，可確診。4.糖尿病腎病及眼底病變均為糖尿病微血管并發(fā)癥，常同時(shí)出現(xiàn)，所以發(fā)覺(jué)眼底病變（尤其是微血管瘤等）亦可診療。糖尿病腎病的臨床第9頁(yè)糖尿病腎病預(yù)防糖尿病腎病常呈連續(xù)性發(fā)展，無(wú)特異性治療伎倆，應(yīng)盡早采取辦法。治療標(biāo)準(zhǔn)：改變飲食及生活習(xí)慣，控制代謝紊亂、高血糖、蛋白尿、高血壓等，保護(hù)腎功效。以下表：

監(jiān)測(cè)項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)糖化血紅蛋白<6.5%空腹血糖<6.1mmol/L餐后血糖<8.0mmol/L血壓<130/80(無(wú)腎損害及蛋白尿<1.0g/天）<125/75(每日蛋白尿>1.0g/天)低密度脂蛋白<2.6mmol/L高密度脂蛋白>1.1mmol/L總膽固醇<4.5mmol/L甘油三脂<1.5mmol/L體重指數(shù)>28kg/m2糖尿病腎病的臨床第10頁(yè)1.控制高血壓：不論1或2型糖尿病，凡有連續(xù)性蛋白尿，都有高血壓傾向，高血壓可能與腎臟病變所致一系列病理生理相關(guān)?？刂颇繕?biāo)：無(wú)腎損害及每日蛋白尿<1.0g血壓應(yīng)控制<130/80;每日尿蛋白>1.0g患者，血壓應(yīng)控制<125/75.糖尿病患者從出現(xiàn)微量蛋白尿起，不論有沒(méi)有高血壓應(yīng)服ACEI或ARB（作用：1.降壓；2.降低尿蛋白；3.延緩腎損害）。2.糾正血脂異常：控制目標(biāo)：TC、LDL-C、HDL-C、TG見(jiàn)上表。對(duì)保護(hù)靶器官而言，降低TC及LDL-C尤為主要。糖尿病腎病的臨床第11頁(yè)3.限制蛋白攝入：低蛋白飲食可降低慢性腎病患者有毒廢物積聚，維持很好營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并盡可能改進(jìn)尿毒癥癥狀。限制蛋白質(zhì)攝入不但能夠降低尿蛋白排泄正常糖尿病患者高腎小球?yàn)V過(guò)率，而且可延緩臨床蛋白尿期糖尿病腎病患者GFR下降率，降低蛋白尿排出，延緩糖尿病腎病進(jìn)展。4、嚴(yán)格控制血糖達(dá)標(biāo)：可有效降低微蛋白尿和預(yù)防糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展。從糖尿病確診起應(yīng)主動(dòng)治療高血糖，而且一定要嚴(yán)格達(dá)標(biāo)：空腹血糖在6.1，餐后血糖在8.0，糖化血紅蛋白在6.5以下。確診患者蛋白攝入每日0.8g/kg，若出現(xiàn)GFR下降，可考慮深入降低，以下：0.6g/kg，同時(shí)服用α酮酸-氨基酸制劑，確保每日熱量125～146kj/kg，預(yù)防營(yíng)養(yǎng)不良。糖尿病腎病的臨床第12頁(yè)糖尿病腎病藥品治療1.降壓藥：糖尿病患者從出現(xiàn)微量蛋白尿起，不論有沒(méi)有高血壓應(yīng)服ACEI或ARB（作用：1.降壓；2.降低尿蛋白；3.延緩腎損害）。一、ACEI/ARBACEI可作為1型糖尿病患者出現(xiàn)微量蛋白尿首選取藥，若不耐受，可選取ARBARB可作為2型糖尿病患者出現(xiàn)微量蛋白尿時(shí)首選藥品。1型糖尿病患者合并微量蛋白尿或蛋白尿時(shí)，如不耐受ACEI可選取ARB糖尿病腎病的臨床第13頁(yè)盡可能選取長(zhǎng)期有效、雙通道（腎內(nèi)及腎外）排泄藥品藥量從小量開(kāi)始，無(wú)副作用時(shí)逐步加大，為降低尿白蛋白及延緩腎損害進(jìn)展慣用較大劑量（比降壓量大），服藥時(shí)間長(zhǎng)（多年）。觀察副作用如：咳嗽、高血鉀及血清肌酐快速增高（>服藥前30%～50%，腎缺血患者多見(jiàn)）等，必要時(shí)停藥，若高血鉀被糾正、腎缺血被解除且肌酐恢復(fù)原有水平后，可重新用藥。雙腎動(dòng)脈狹窄、妊娠及血清肌酐>265υmol/l患者不易使用。糖尿病腎病的臨床第14頁(yè)二、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑：其降低尿蛋白方面優(yōu)于二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，所以可考慮和ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用，不提議單獨(dú)使用。若糖尿病腎病患者不耐受ACEI/ARB，可考慮使用非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。三、利尿劑：可有效降低高血容量性高血壓，可增加ACEI降壓效果，在高血壓較頑固、水腫或腎功效不全時(shí)，多需與ACEI/ARB聯(lián)合應(yīng)用（噻嗪類利尿劑和腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮阻斷劑在降壓方面比使用一個(gè)藥品更有效。糖尿病腎病的臨床第15頁(yè)四、慣用聯(lián)合降壓方案：ACEI+ARB：從不一樣步驟阻斷RASS，可降低尿蛋白，延緩GFR下降率，保護(hù)腎功效。ACEI+利尿劑：ACEI可引發(fā)高鉀，而噻嗪類利尿劑易引發(fā)低鉀，其聯(lián)合即可降低單用副作用，又可增加降壓效果。ARB+利尿劑：增加了降壓效果，降低單用副作用，保護(hù)腎臟功效。ACEI+鈣離子拮抗劑：聯(lián)合降壓效果好，可擴(kuò)張出球小動(dòng)脈及入球小動(dòng)脈，降低腎小球灌注同時(shí)，不影響腎小球血供。ARB+鈣離子拮抗劑：即降壓又降尿蛋白，保護(hù)腎功效。若聯(lián)合降壓效果差，可三種同用，或上述兩種+β或α受體阻制劑。糖尿病腎病的臨床第16頁(yè)糖尿病腎病降脂治療在調(diào)脂治療時(shí)，應(yīng)將降低LDL-C作為首要目標(biāo)，非HDL-達(dá)標(biāo)為次要目標(biāo)，對(duì)重度高甘油三脂血癥（TG>5.65mmol/l），為預(yù)防急性胰腺炎，首先應(yīng)主動(dòng)降低TG。1.他汀類降脂藥：是降低;LDL-C一線用藥，是糖尿病合并血脂異常首先用藥，可顯著降低TC,LDL-C和ApoB，也降低TG水平和輕度升高HDL-C?？山档图毙怨诿}事件，冠脈介入治療以及其它冠心病發(fā)生，可降低發(fā)生卒中危險(xiǎn)性。是防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常主要藥品，慣用有：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。糖尿病腎病的臨床第17頁(yè)貝特類降脂藥品：適合用于高甘油三酯血癥、甘油三酯升高為主混合型高脂血癥和低HDL-C血癥，能改進(jìn)糖尿病患者血脂情況，預(yù)防粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展，降低主要冠脈事件，當(dāng)糖尿病合并血脂異常如TG>200mg/dl時(shí)，可給予貝特類降脂藥，慣用有：非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊。煙酸類降脂藥：在降脂藥中，煙酸類升高HDL-C最強(qiáng)，主要用于甘油三酯血癥、低HDL-C血癥或以甘油三酯升高為主混合型高脂血癥。煙酸速釋劑不良反應(yīng)顯著，普通難以耐受，現(xiàn)不多用，其緩釋劑不良反應(yīng)顯著降低，易耐受，輕中度糖尿病患者可堅(jiān)持使用。糖尿病腎病的臨床第18頁(yè)膽酸類降脂藥：是降低LDL-C二線用藥，可降低主要冠脈事件和冠心病死亡，常與其它降脂藥混用，以增加降脂作用，慣用：考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊。膽固醇吸收抑制劑：對(duì)純合子型家族性高膽固醇血癥有效，適適用于不能耐受一線降脂藥患者，常與他汀類適用，以增強(qiáng)降脂作用，臨床應(yīng)用有：依折麥布。糖尿病腎病的臨床第19頁(yè)腎功效不全時(shí)糖尿病治療腎功效不全時(shí)，對(duì)應(yīng)用糖尿病治療藥品有一些特殊要求：1.胰島素：腎功效不全時(shí)最好應(yīng)用胰島素控制血糖，應(yīng)選擇短效胰島素或超短效胰島素類似物，因其半衰期短，不易蓄積而發(fā)生低血糖。腎功效不全時(shí)腎小球被破壞，胰島素在腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)降解降低，造成血循環(huán)中胰島素半衰期延長(zhǎng)，胰島素而減量，再者，腎功效不全患者可能產(chǎn)生胰島素抵抗，需要加大胰島素劑量才能控制血糖。所以，應(yīng)親密監(jiān)測(cè)血糖改變，詳細(xì)情況詳細(xì)對(duì)待。糖尿病腎病的臨床第20頁(yè)2.口服降糖藥：腎功效不全時(shí)，有些口服降糖藥在體內(nèi)發(fā)生代謝改變，應(yīng)適時(shí)調(diào)整劑量或停藥?；请孱惤堤撬帲褐饕?jīng)腎排泄，腎功效不全時(shí)體內(nèi)藥品蓄積易誘發(fā)低血糖，應(yīng)禁用，但格列酮除外，其代謝產(chǎn)物僅5%經(jīng)腎排泄，輕中度患者仍可用，終未期腎衰患者適當(dāng)減量。格列奈類：經(jīng)腎排泄僅8%，半衰期短，起效快，輕中度腎功效不全時(shí)可用，嚴(yán)重時(shí)禁用。糖尿病腎病的臨床第21頁(yè)雙胍類：主要經(jīng)腎排泄，腎功效不全時(shí)藥品易蓄積造成嚴(yán)重乳酸中毒，應(yīng)禁用。噻唑烷二酮類：可降低尿蛋白，保護(hù)腎功效，延緩腎衰竭，輕中度腎功效不全時(shí)仍可應(yīng)用。Α-葡萄糖苷酶抑制劑：口服后僅2%吸收入血，主要經(jīng)肝代謝，從腸道排出，對(duì)腎影響較小，腎功效不全時(shí)影響藥品作用，故腎功效不全時(shí)仍可應(yīng)用。糖尿病腎病的臨床第22頁(yè)腎病綜合癥治療糖尿病致腎病綜合癥只能對(duì)癥治療，即利尿消腫，且治療困難。常需靜脈滴注膠體液擴(kuò)容，再靜脈注射袢利尿劑（呋塞米或美他尼等）才能生效。腎病綜合癥治療時(shí)注意：1.首先低分子右旋糖酐或羥乙基淀粉代血漿（706代血漿），此分子量膠體即擴(kuò)容又能滲透性利尿。2.要用含葡萄糖而不含氯化鈉膠體液，以免加重水鈉潴留，不過(guò)此時(shí)必須加適量胰島素入點(diǎn)滴以幫助利用葡萄糖。