遺傳病的診斷治療和預(yù)防

Clinicgenetics臨床遺傳遺傳病的診斷治療和預(yù)防1/74臨床遺傳學(xué)：利用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，經(jīng)過家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢驗(yàn)來診療、治療和預(yù)防遺傳病。一、遺傳病診療二、遺傳病治療三、遺傳病預(yù)防遺傳病的診斷治療和預(yù)防2/74一、遺傳病診療（一）遺傳病診療類型及伎倆1、臨癥診療(symptomaticdiagnosis)指在遺傳病臨床癥狀出現(xiàn)后所作診療。1）普通伎倆：病史、癥狀、體征、常規(guī)試驗(yàn)室檢驗(yàn)。2）特殊伎倆：系譜分析、核型分析、生化分析、DNA分析

遺傳病的診斷治療和預(yù)防3/74染色體核型分析指征遺傳病的診斷治療和預(yù)防4/74DNA分析指征遺傳病的診斷治療和預(yù)防5/74DNA分析診療遺傳病方法遺傳病的診斷治療和預(yù)防6/742、癥狀前診療

(presymptomaticdiagnosis)指在遺傳病臨床癥狀出現(xiàn)前所作診療。有些常染色體顯性遺傳病雜合子個(gè)體發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜合子個(gè)體生育之前就作出診療，就能防止影響子代。1、家系調(diào)查和系譜分析2、DNA分析遺傳病的診斷治療和預(yù)防7/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防8/743、出生前診療(prenataldiagnosis)是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要伎倆，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒染色體或基因等是否正常。遺傳病的診斷治療和預(yù)防9/741)夫婦之一有染色體畸變，尤其是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正常，但曾生育過染色體病患兒孕婦；2)35歲以上高齡孕婦；3)夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過這種畸形兒孕婦；4)夫婦之一有先天性代謝缺點(diǎn)，或生育過這種患兒孕婦；5)X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；6)有原因不明習(xí)慣性流產(chǎn)史孕婦；7)羊水過多孕婦；8)夫婦之一有致畸接觸史孕婦；9)含有遺傳病家族史，又系近親婚配孕婦。出生前診療對(duì)象遺傳病的診斷治療和預(yù)防10/74出生前診療路徑和方法遺傳病的診斷治療和預(yù)防11/744、著床前診療是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期胚胎進(jìn)行檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基因。最正確取樣時(shí)間在受精后第3天前（4-8個(gè)細(xì)胞時(shí)期）優(yōu)勢(shì)：1)把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段2)既可排除患病胚胎，也可排除攜帶者胚胎遺傳病的診斷治療和預(yù)防12/74（二）基因診療1、定義經(jīng)過對(duì)某個(gè)遺傳病患者某一特定基因（DNA）或其它轉(zhuǎn)錄物（mRNA）進(jìn)行分析病作出診療技術(shù)。2、基因診療策略3、基因診療方法遺傳病的診斷治療和預(yù)防13/744、基因突變檢測(cè)方法1）對(duì)未知突變進(jìn)行分析技術(shù)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性遺傳病的診斷治療和預(yù)防14/74DNA分析遺傳病的診斷治療和預(yù)防15/74DNA分析遺傳病的診斷治療和預(yù)防16/742、對(duì)已知突變基因進(jìn)行檢測(cè)方法等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(ASO)遺傳病的診斷治療和預(yù)防17/745、現(xiàn)實(shí)狀況與趨勢(shì)遺傳病的診斷治療和預(yù)防18/74二、遺傳病治療（一）常規(guī)治療基本標(biāo)準(zhǔn)（二）基因治療遺傳病的診斷治療和預(yù)防19/74（一）常規(guī)治療1、單基因病治療：標(biāo)準(zhǔn)：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺遺傳病的診斷治療和預(yù)防20/742、多基因病治療外科手術(shù)、藥品或二者并用遺傳病的診斷治療和預(yù)防21/743、染色體病治療常染色體?。簩?duì)癥治療性染色體病：補(bǔ)充激素及手術(shù)矯正4、線粒體基因病治療標(biāo)準(zhǔn)主要采取藥品治療。5、體細(xì)胞遺傳病主要包含癌癥及部分先天性畸形。遺傳病的診斷治療和預(yù)防22/74（二）基因治療1、概述定義：是指應(yīng)用基因工程技術(shù)，更換、校正或增補(bǔ)缺點(diǎn)基因，以到達(dá)治療遺傳病目標(biāo)。2、基因治療種類和策略遺傳病的診斷治療和預(yù)防23/743、基因治療步驟1）目標(biāo)基因克隆2）目標(biāo)基因轉(zhuǎn)移載體+正常目標(biāo)基因→感染宿主細(xì)胞3）目標(biāo)基因表示在重組病毒上裝上開啟子或增強(qiáng)子4）靶細(xì)胞選擇5）安全辦法確保轉(zhuǎn)移-表示系統(tǒng)絕對(duì)安全遺傳病的診斷治療和預(yù)防24/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防25/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防26/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防27/744、已實(shí)施或正在實(shí)施遺傳病基因治療代表性方案遺傳病的診斷治療和預(yù)防28/74基因治療新進(jìn)展1999年，法國學(xué)者Cavazzana-Calvo等在造血干細(xì)胞水平上，對(duì)兩名患SCID(XR)嬰兒（分別為11月和8月齡）進(jìn)行基因治療，經(jīng)10個(gè)月隨訪，情況良好，T,B細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞數(shù)目以及免疫系統(tǒng)均正常。遺傳病的診斷治療和預(yù)防29/74三、遺傳病預(yù)防繼發(fā)性預(yù)防(secondaryprevention)帶有某種致病基因個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前所作預(yù)防。如出生前篩查、新生兒篩查、攜帶者檢出等。原發(fā)性預(yù)防(primaryprevention)異常基因型出現(xiàn)以前所作預(yù)防。普通經(jīng)過遺傳咨詢方法。遺傳病的診斷治療和預(yù)防30/74（一）遺傳篩查

(geneticscreening)1、出生前篩查（1）經(jīng)過測(cè)定母體血清和羊水甲胎蛋白(AFP)篩查胎兒神經(jīng)管缺點(diǎn)。遺傳病的診斷治療和預(yù)防31/74（2）對(duì)35歲以上孕婦，經(jīng)過羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞檢驗(yàn)，以篩查胎兒染色體畸變。遺傳病的診斷治療和預(yù)防32/742、新生兒篩查在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩查。如苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性甲減Duchenne肌營養(yǎng)不良等。取樣時(shí)間為出生后2周左右，取足跟內(nèi)側(cè)血液數(shù)滴。遺傳病的診斷治療和預(yù)防33/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防34/743、攜帶者檢測(cè)攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳結(jié)構(gòu)個(gè)體。AR遺傳病雜合子個(gè)體X連鎖隱性遺傳病雜合兒女性AD遺傳還未外顯雜合子個(gè)體染色體平衡易位攜帶者個(gè)體線粒體基因病表現(xiàn)型正常雜質(zhì)攜帶者遺傳病的診斷治療和預(yù)防35/74（二）遺傳咨詢1、遺傳咨詢對(duì)象和步驟2、遺傳咨詢類型3、遺傳病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)遺傳病的診斷治療和預(yù)防36/741、遺傳咨詢對(duì)象和步驟1）遺傳咨詢對(duì)象未婚青年婚姻指導(dǎo)：一方或雙方家庭里可能有遺傳病患者，近親？已婚夫婦生育指導(dǎo)：一方或雙方家庭里有遺傳病患者，或該夫婦已出生過遺傳病患兒。遺傳病的診斷治療和預(yù)防37/74

2）遺傳咨詢步驟a)明確診療b)調(diào)查統(tǒng)計(jì)家系（家系調(diào)查）c)分析遺傳方式d)再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)e)婚姻和生育指導(dǎo)避孕和絕育禁止結(jié)婚能夠結(jié)婚并生育，但需經(jīng)過產(chǎn)前診療作決定不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小f)定時(shí)隨訪遺傳病的診斷治療和預(yù)防38/742、遺傳咨詢類型1）前瞻性遺傳咨詢2）回顧性遺傳咨詢3）強(qiáng)制性遺傳咨詢4）指令性遺傳咨詢5）教育性遺傳咨詢遺傳病的診斷治療和預(yù)防39/743、再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)

(estimationofrecurrencerisk)（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)（2）單基因病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)（3）多基因病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)遺傳病的診斷治療和預(yù)防40/74（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)親代核型均正常普通就是群體發(fā)病率雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌合體，子代再顯危險(xiǎn)率就較高。如母親核型為45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖細(xì)胞可有6種類型：23,X22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q)22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q)22,X,-14遺傳病的診斷治療和預(yù)防41/74如與正常男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后可出現(xiàn)以下情況：46,XX正常45,XX,-14,-21,+t(14q21q)攜帶者46,XX,-21,+t(14q21q)極少成活45,XX,-14致死45,XX,-21致死46,XX,-14,+t(14q21q)易位型21三體遺傳病的診斷治療和預(yù)防42/7421三體綜合征再顯危險(xiǎn)率遺傳病的診斷治療和預(yù)防43/74雙親之一為染色體病患者染色體病患者普通無生育能力，但也有例外，如21三體綜合征女性患者、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征患者、XXX綜合征患者、XYY綜合征患者等。子代再顯危險(xiǎn)率普通超出群體發(fā)病率。遺傳病的診斷治療和預(yù)防44/74染色體病再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）生育年紀(jì)相關(guān)。遺傳病的診斷治療和預(yù)防45/74（2）單基因病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)①親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)②親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)沒有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子遺傳病的診斷治療和預(yù)防46/74①父母基因型能推定AD患者通常是雜合子遺傳病的診斷治療和預(yù)防47/74AR遺傳病的診斷治療和預(yù)防48/74XD遺傳病的診斷治療和預(yù)防49/74XR主要問題是要確定雜合子:a.男性患者女兒b.有二個(gè)以上患兒母親c.雖只有一個(gè)患兒,但母系中還有此遺傳病患者遺傳病的診斷治療和預(yù)防50/74XR遺傳病的診斷治療和預(yù)防51/74②父母基因型不能推定沒有信息提供能否定親代是雜合子普通見于隱性遺傳病，如AR:遺傳病的診斷治療和預(yù)防52/74沒有信息提供能否定親代是雜合子如XR:遺傳病的診斷治療和預(yù)防53/74有信息提供能否定親代是雜合子如血友病A(XR)家系：遺傳病的診斷治療和預(yù)防54/74有信息提供能否定親代是雜合子Bayes逆概率定理：前概率(priorprobability):按遺傳方式，列出相關(guān)組員可能基因型及各基因型頻率。是依據(jù)孟德爾分離律得出理論概率。條件概率（conditionalprobability):在某種遺傳假設(shè)特定條件下，產(chǎn)生某種特定情況概率。如正常孩子數(shù)、試驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年紀(jì)等。聯(lián)合概率(jointprobability):前概率與條件概率在個(gè)體上表現(xiàn)結(jié)果。等于前概率與條件概率乘積。后概率（posteriorprobability):是一個(gè)相對(duì)概率。是在假設(shè)特定條件下，某一聯(lián)合概率在全部聯(lián)合概率中所占比率。遺傳病的診斷治療和預(yù)防55/74例一、血友病家系(XR)遺傳病的診斷治療和預(yù)防56/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防57/74例二、Huntington舞蹈病家系(AD)遺傳病的診斷治療和預(yù)防58/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防59/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防60/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防61/74例三、酪氨酸血癥家系(AR)遺傳病的診斷治療和預(yù)防62/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防63/74例四、Hurler綜合征家系(AR)遺傳病的診斷治療和預(yù)防64/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防65/74（3）多基因病再顯危險(xiǎn)率預(yù)計(jì)

多基因遺傳病再顯危險(xiǎn)率是由遺傳原因、環(huán)境原因共同作用決定。所以只能經(jīng)過群體發(fā)病率和家系中受累者多少來加以預(yù)計(jì)。遺傳病的診斷治療和預(yù)防66/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防67/74遺傳病的診斷治療和預(yù)防68/74（三）遺傳登記和隨訪1、遺傳登記類型(geneticregister)2、遺傳登記適應(yīng)癥3、遺傳登記方法4、遺傳隨訪(geneticfollow-up)遺傳病的診斷治療和預(yù)防69/741、遺傳登記類型定義：是指某一地域遺傳保健服務(wù)機(jī)構(gòu)對(duì)該地域一些嚴(yán)重遺傳病家系進(jìn)行登記一項(xiàng)工作。類型：1）臨床遺傳登記2）遺傳流行病學(xué)登記3）跟蹤遺傳登記4）預(yù)防性遺傳登記遺傳病的診斷治療和預(yù)防70/742、遺傳登記適應(yīng)癥遺傳登記適應(yīng)證普通是：群體發(fā)病率相對(duì)較高，癥狀比較嚴(yán)重，且大多數(shù)發(fā)病較晚，又無很好治療伎倆遺傳病。遺傳病的診斷治療和預(yù)防71/743、