腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序?qū)＜抑v座

腫瘤聯(lián)合化療與用藥次序腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第1頁(yè)

生化原理

細(xì)胞周期增殖動(dòng)力學(xué)采取序貫或同時(shí)應(yīng)用CCSN和CCNSN藥品分別打擊細(xì)胞周期不一樣階段。依據(jù)藥品作用于不一樣生化過(guò)程，經(jīng)過(guò)不一樣路徑對(duì)腫瘤細(xì)胞大分子物質(zhì)合成不一樣階段加以阻斷或抑制，從而到達(dá)協(xié)同效果.藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)藥品代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)合并應(yīng)用以到達(dá)提升療效、降低毒性目標(biāo)。抗腫瘤藥品聯(lián)適用藥標(biāo)準(zhǔn)腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第2頁(yè)給藥次序應(yīng)遵照標(biāo)準(zhǔn)[1][1]胡夕春，蔡陽(yáng)，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法研究進(jìn)展[J].世界臨床藥品，，26（11）：646.細(xì)胞動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

相互作用標(biāo)準(zhǔn)使用非次序依賴性化療藥品應(yīng)依據(jù)藥品局部刺激性大小，刺激性大者先用，因?yàn)榛熼_始時(shí)靜脈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會(huì)小，對(duì)周圍組織不良刺激也小?；熕幤分g發(fā)生相互作用時(shí)，應(yīng)注意給藥先后次序。生長(zhǎng)較慢實(shí)體瘤處于增殖期細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥品殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥品；而生長(zhǎng)較快腫瘤應(yīng)先用周期特異性藥品大量殺滅處于增殖期細(xì)胞，降低腫瘤負(fù)荷，然后用周期非特異性藥品殺滅殘余腫瘤細(xì)胞。刺激性標(biāo)準(zhǔn)腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第3頁(yè)次序依賴性化療方案研究[2]表明紫杉醇經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，順鉑對(duì)CYP信使核糖核酸（mRNA）表示有調(diào)整作用，可使紫杉醇去除率降低25％～33％，產(chǎn)生更為嚴(yán)重骨髓抑制而且沒(méi)有顯示出更加好抗癌活性，二者聯(lián)用宜先給予紫杉醇。KoizumiW等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)比較順鉑和5-FU不一樣用藥次序?qū)熡行院桶踩杂绊懪R床試驗(yàn)，結(jié)果顯示雖沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但A組患者總體有效率（31.3％）、中位總生存期（239d）、疾病進(jìn)展時(shí)間（175d）相對(duì)于B組患者13.9％、174d、140d更高，而且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。先給予順鉑可能含有更加好抗腫瘤活性。聯(lián)合破壞DNA鉑類藥品紫杉醇+順鉑（紫杉醇→順鉑）順鉑+5-FU（順鉑→5-FU）[2]FrancisYW，LamCY，ChanJ，etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofthetaxanes[J].JOncolPharmPract，1997，3（2）：76.[3]KoizumiW，KuriharaM，HasegawaK.Sequence-dependenceofcisplatinand5-fluorouracilinadvancedandrecurrentgastriccancer[J].CancerOncol，，12（3）：557.腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第4頁(yè)吉西他濱可抑制順鉑引發(fā)DNA損傷修復(fù)、增加雙鏈斷裂和順鉑-DNA復(fù)合物形成，而且先給予吉西他濱不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中[4]，研究者認(rèn)為先給予順鉑，伊立替康活性代謝產(chǎn)物SN-38去除率增加，嚴(yán)重惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞降低發(fā)生率較低，化療有效率高。吉西他濱+順鉑（吉西他濱→順鉑）伊立替康+順鉑（順鉑→伊立替康）[4]HanJY，LimHS，LeeDH，etal.RandomizedphaseⅡstudyoftwooppositeadministrationsequencesofirinotecanandcisplatininpatientswithadvancednonsmallcelllungcarcinoma[J].Cancer，，106（4）：873.腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第5頁(yè)若先給予紫杉醇，多柔比星藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加，去除率降低，中性粒細(xì)胞降低，口腔炎發(fā)生率更高，甚至可能增加心臟不良反應(yīng)。聯(lián)合作用于DNA及RNA蒽醌類抗癌藥品紫杉醇+多柔比星（多柔比星→紫杉醇）長(zhǎng)春新堿+多柔比星（多柔比星→紫杉醇）多柔比星能夠激活p53基因，使細(xì)胞周期阻滯在G2期，而長(zhǎng)春新堿作用在有絲分裂M期，而且細(xì)胞周期阻滯造成長(zhǎng)春新堿拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。所以在環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）、環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿（CAV）等化療方案中二者可能不應(yīng)在同一天給藥。腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第6頁(yè)RazekA等[5]對(duì)長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺聯(lián)適用藥時(shí)給藥次序和間隔進(jìn)行了體外研究，結(jié)果表明同時(shí)給藥并沒(méi)有顯示出相加作用；伴隨給藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)，相加作用出現(xiàn)，先給予長(zhǎng)春新堿可能含有更加好抗腫瘤活性。研究者認(rèn)為首先長(zhǎng)春新堿含有同時(shí)化作用，使細(xì)胞停滯在M期，約6～8h后細(xì)胞同時(shí)進(jìn)入G1期，此時(shí)用環(huán)磷酰胺可增效；另首先長(zhǎng)春新堿可能增加腫瘤細(xì)胞通透性，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酰胺濃度，產(chǎn)生更強(qiáng)抗腫瘤作用。長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺（長(zhǎng)春新堿→環(huán)磷酰胺）[5]RazekA，ViettiT，ValerioteF.Optimumtimesequencefortheadministrationofvincristineandcyclophosphamideinvivo[J].CancerRes，1974，34（8）：1857.腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第7頁(yè)該方案給藥方法為先給予伊立替康，亞葉酸鈣在伊立替康輸注后馬上給予，二者滴注時(shí)間相同，均在化療第1天給藥，之后再給予5-FU。FalconeA等[6]對(duì)33例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究表明，先給予伊立替康，伊立替康中間體SN-38AUC較之相反次序下降40.1％（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率降低，患者耐受性增加。聯(lián)合胸腺嘧啶合成酶抑制劑5-FUFOLFIRI方案（伊立替康→亞葉酸鈣→5-FU）[6]FalconeA，PaoloAD，MasiG，etal.Sequenceeffectofirinotecanandfuorouraciltreatmentonpharmacokineticsandtoxicityinchemotherapy-naivemetastaticcolorectalcancerpatients[J].JClinOncol，，19（15）：3456.腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第8頁(yè)MTX能增加TS與FdUMP、N5，N10-亞甲基四氫葉酸不可逆結(jié)合，增強(qiáng)5-FU抗腫瘤活性，而且MTX能抑制嘌呤代謝，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）增加，并使5-FU轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶三磷酸（5-FUTP）和5-FdUMP量增加[7]。先用MTX，4～6h后再用5-FU則可產(chǎn)生協(xié)同作用；但在頭頸部惡性腫瘤[8]中卻未發(fā)覺(jué)這種協(xié)同作用。提醒對(duì)于不一樣腫瘤，化療方案用藥次序可能不一樣。甲氨蝶呤（MTX）+5-FU（用藥次序研究不一致）[7]BertinoJR，SawickiWL，LindquistCA，etal.Schedule-dependentantitumoreffectsofmethotrexateand5-fluorouracil[J].CancerRes，1977，37（1）：327.[8]BrowmanGP，LevineMN，GoodyearMD，etal.Methotrexate/fluorouracilschedulinginfluencesnormaltissuetoxicitybutnotantitumoreffectsinpatientswithsquamouscellheadandneckcancer：resultsfromarandomizedtrial[J].JClinOncol，1988，6（6）：963MTX。亞葉酸鈣是葉酸在體內(nèi)活化形式，MTX作為一個(gè)葉酸還原酶抑制劑，主要經(jīng)過(guò)拮抗葉酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用，聯(lián)用時(shí)若先給予亞葉酸鈣會(huì)使MTX抗腫瘤作用降低，故應(yīng)先給予MTX。甲氨蝶呤+亞葉酸鈣

（甲氨蝶呤→亞葉酸鈣

）腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第9頁(yè)藥品說(shuō)明書中提及用藥次序培美曲塞+順鉑（培美曲塞30min后→順鉑）多柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽（多柔比星及環(huán)磷酰胺1h后→多西他賽）多西他賽+曲妥珠單抗曲妥珠單抗第1次用藥后1d→多西他賽；假如對(duì)前次曲妥珠單抗劑量耐受良好，多西他賽以后用藥應(yīng)緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后。長(zhǎng)春新堿+甲氨蝶呤（長(zhǎng)春新堿→甲氨蝶呤）長(zhǎng)春新堿能夠阻止甲氨蝶呤從細(xì)胞內(nèi)滲出而提升細(xì)胞內(nèi)濃度。腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第10頁(yè)長(zhǎng)春新堿+L-天冬酰胺酶（長(zhǎng)春新堿12～24h后→L-天冬酰胺酶）聯(lián)用增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)障礙，為將毒性控制到最小MTX+L-天冬酰胺酶同時(shí)給藥可造成減效；如用L-天冬酰胺酶10d后或于MTX用藥24h內(nèi)給予L-天冬酰胺酶，則可增效并降低對(duì)胃腸道和骨髓毒副作用。藥品說(shuō)明書中提及用藥次序奧沙利鉑+5-FU聯(lián)用時(shí)（奧沙利鉑→5-FU）腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第11頁(yè)次序非依賴性化療方案卡鉑與紫杉醇二者聯(lián)用時(shí)改變給藥次序并不影響化療療效和毒性。多西他賽與表柔比星以及吉西他濱、伊立替康與奧沙利鉑等聯(lián)適用藥亦末發(fā)覺(jué)次序依賴性。腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第12頁(yè)存在問(wèn)題時(shí)辰藥理學(xué)研究發(fā)覺(jué)機(jī)體對(duì)藥品耐受性或療效隨日周期節(jié)律改變而波動(dòng)，但時(shí)辰化療在臨床上應(yīng)用尚缺乏可操作性。多數(shù)研究仍停留在臨床前研究階段，有待于深入開展臨床研究。相同給藥次序在不一樣疾病或不一樣細(xì)胞株中作用也不盡相同，可表現(xiàn)為協(xié)同作用和疊加作用，也可表現(xiàn)為拮抗作用，所以仍存在個(gè)體化問(wèn)題。腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第13頁(yè)腫瘤聯(lián)合化療與用藥順序第14頁(yè)參考文件[1]胡夕春，蔡陽(yáng)，楊新苗，等.腫瘤化療用藥方法研究進(jìn)展[J].世界臨床藥品,,26(11):646.[2]FrancisYW,LamCY,ChanJ,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofthetaxanes[J].JOncolPharmPract,1997,3(2):76.[3]KoizumiW,KuriharaM,HasegawaK.Sequence-dependenceofcisplatinand5-fluorouracilinadvancedandrecurrentgastriccancer[J].CancerOncol,,12(3):557.[4]HanJY，LimHS，LeeDH，etal.RandomizedphaseⅡstudyoftwooppositeadministrationsequencesofirinotecanandcisplatininpatientswithadvancednonsmallcelllungcarcinoma[J].Cancer,,106(4):873.[5]RazekA,ViettiT,ValerioteF.Optimumtimesequencefortheadministrationofvincristineandcyclophosphamideinvivo[J].CancerRes,1974,34(8):1857.[6]FalconeA,PaoloAD,MasiG,etal.Sequenceeffectofirinotecanandfuorouraciltreatmentonpharmacokineticsandtoxicityinchemotherapy-naivemetastaticcolorectalcancerpatients[J].JClinOncol,,19(15):3456.[7]BertinoJR,SawickiWL,LindquistCA,etal.Schedule-dependentantitumoreffectsofmethotrexateand5-fluorouracil[J].CancerRes,1977,37(1):327[8]BrowmanGP,Levi