西妥昔單抗注射液Cetuximab-詳細(xì)說(shuō)明書與重點(diǎn)

西妥首單抗注射液Cetuximab商品名：愛(ài)必妥英文名：CetuximabSolutionforInfusion漢語(yǔ)拼音：XiTuoXiDanKangZhuSheYe【警示語(yǔ)】警告：嚴(yán)重的輸液反應(yīng)。在大約3%的患者中發(fā)生了嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，其中一些為致命性的。注意：因本品目前尚缺乏中國(guó)人應(yīng)用的安全性、有效性數(shù)據(jù)，故必須在有相關(guān)產(chǎn)品應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的三級(jí)以上醫(yī)院內(nèi)（建議在國(guó)家臨床腫瘤研究基地使用），與伊立替康聯(lián)合用藥試用于治療表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、經(jīng)含伊立替康細(xì)胞毒治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；本品必須在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師的指導(dǎo)下使用?！境煞荨勘酒访?0ml溶液含：活性成分：西妥昔單抗100mg其他成分：氯化鈉116.88mg，甘氨酸150.14mg，聚山梨酯802mg，一水合檸檬酸42.02mg，氫氧化鈉（1M）調(diào)節(jié)pH值至5.5，注射用水加至20ml?！拘誀睢勘酒窞樽⑸溆脽o(wú)色、澄清、透明溶液?！具m應(yīng)癥】西妥昔單抗用于治療表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受儂EGFR）、火基因野生型的的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：與伊立替康聯(lián)合用于經(jīng)含伊立替康治療失敗后的患者。西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX（奧沙利箱+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶［5-FU］）或FOLFIRI（伊立替康+亞葉酸鈣+5-FU）一線治療RAS野生型（wt）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者、或聯(lián)合伊立替康（irinotecan）用于對(duì)伊立替康化療無(wú)效的患者。與鉑類和氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于一線治療復(fù)發(fā)和或轉(zhuǎn)移性頭頸部嶙癌?！疽?guī)格】100mg（20ml）/瓶【用法用量】西妥昔單抗必須在有使用抗癌藥物經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。在用藥過(guò)程中及用藥結(jié)束后1小時(shí)內(nèi)，需密切監(jiān)測(cè)患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。在首次滴注本品之前至少1小時(shí)，患者必須接受抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇藥物的預(yù)防用藥。建議在在后續(xù)治療中,每次使用本品之前都對(duì)患者進(jìn)行上述預(yù)防用藥。本品每周給藥一次。初始劑量為400mg/m2體表面積,其后每周給藥劑量為250mg/m2。已有證據(jù)表明野生型RAS（KRAS和NRAS）的基因狀態(tài)是進(jìn)行西妥昔單抗初始治療的先決條件。且必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法來(lái)檢測(cè)KRAS（外顯子2、3和4）和NRAS（外顯子2、3和4）基因狀態(tài)（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”和“臨床試驗(yàn)”）。與本品聯(lián)合使用的伊立替康的給藥劑量，請(qǐng)參照伊立替康的使用說(shuō)明書。通常情況下，伊立替康的給藥劑量與患者上次用藥時(shí)最后一個(gè)周期的使用劑量相同，但同時(shí)須參照伊立替康的使周說(shuō)明書對(duì)其劑量進(jìn)行必要的調(diào)整。伊立替康的使用必須在本品滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。建議本品的療程持續(xù)至患者的病情進(jìn)展為止。用法:本品可使用輸液泵、重力滴注或注射器泵進(jìn)行靜脈給藥（使用方法詳見(jiàn)“操作指南”）。初次給藥應(yīng)緩慢，滴注速度不得超過(guò)5mg/min（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。建議滴注時(shí)間為120分鐘，隨后每周給藥的滴注時(shí)間為60分鐘，最大滴注速率不得超過(guò)10mg/min。特殊人群：迄今為止，本品只在肝腎功能正常的患者中進(jìn)行過(guò)研究（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。尚未對(duì)患有血液疾病的患者進(jìn)行過(guò)本品的研究（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）。操作指南:西妥昔單抗可通過(guò)輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨(dú)的輸液管。滴注快結(jié)束時(shí)必須使用9mg/ml（0.9%）的無(wú)菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。必須按照以下要求準(zhǔn)備本品:-使用輸液泵或重力滴注（經(jīng)0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液稀釋）:取適當(dāng)包裝的0.9%無(wú)菌氯化鈉溶液輸液袋。計(jì)算所需西妥昔單抗體積。選用合適的無(wú)菌注射器及相應(yīng)針頭，從輸液袋中移取適量氯化鈉溶液。另取適合的無(wú)菌注射器及相應(yīng)的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗。將西妥昔單抗轉(zhuǎn)入準(zhǔn)備好的輸液袋中，井重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。連接輸液管并在開始滴注前使稀釋后的西妥昔單抗充滿輸液管，通過(guò)重力滴注或者使用輸液泵。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。-使用輸液泵或重力滴注（未經(jīng)稀釋）：計(jì)算西妥昔單抗所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌注射器（最小體積50ml）并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，將其移入無(wú)菌真空容器或者真空袋中。重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。并在開始滴注前使西妥昔單抗充滿輸液管。使用輸液泵或通過(guò)重力滴注。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。-使用注射器泵計(jì)算西妥昔單抗所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌注射器并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗，除去針頭后將注射器放入注射器泵，并在滴注前用本品或者0.9%的無(wú)菌氯化鈉溶液充滿輸液管。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。重復(fù)該操作直至達(dá)到所需體積。不相容性：不得將西妥昔單抗與“操作指南”中未提到的其他靜脈醫(yī)用制劑混合，必須使用單獨(dú)輸液管。【不良反應(yīng)】西妥昔單抗的主要不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)，發(fā)生率約80%以上，約超過(guò)10%的病人發(fā)生低鎂血癥，10%以上病人發(fā)生輕到中度的輸液反應(yīng)，1%以上的病人會(huì)發(fā)生重度輸液反應(yīng)。重度輸液反應(yīng)在十分罕見(jiàn)的情況下會(huì)導(dǎo)致致命的結(jié)果。一般發(fā)生在首次滴注期間或者滴注后1小時(shí)內(nèi)，但也有可能發(fā)生在輸液結(jié)束以后的幾個(gè)小時(shí)或者后續(xù)的輸液治療中。一旦發(fā)生重度輸液反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停用本品，并進(jìn)行緊急處理。詳見(jiàn)【注意事項(xiàng)】。各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病常見(jiàn)：頭痛發(fā)生頻率未知：無(wú)菌性腦膜炎眼器官疾病常見(jiàn)：結(jié)膜炎偶見(jiàn)：眼瞼炎、角膜炎呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病偶見(jiàn):肺栓塞胃腸系統(tǒng)疾病常見(jiàn)：腹瀉、惡心、嘔吐代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病十分常見(jiàn)：低鎂血癥（參見(jiàn)”注意事項(xiàng)"）常見(jiàn):脫水，特別是腹瀉及粘膜炎導(dǎo)致的脫水；低鈣血癥（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）；食欲減退，以及可能由此導(dǎo)致的體重降低血管及淋巴管累疾病偶見(jiàn):深靜脈血栓肝膽系統(tǒng)疾病十分常見(jiàn):肝酶水平升高（ASAT、ALAT、AP）皮膚及皮下組織類疾病十分常見(jiàn):皮膚反應(yīng)80%以上的患者可能發(fā)生皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹和/或較少出現(xiàn)的例如瘙癢、皮膚干燥、皮膚脫屑、多毛癥或者指甲異常（如甲床炎）。其中約15%的皮膚反應(yīng)，包括個(gè)別皮膚壞死的病例。大多皮膚反應(yīng)發(fā)生在治療的前3周內(nèi)。如按照“注意事項(xiàng)”中推薦的劑量調(diào)整方案及治療指南進(jìn)行處理，通常在中斷治療后皮膚癥狀可以自行消退，并無(wú)后遺癥發(fā)生。十分罕見(jiàn)：史蒂文斯-約翰遜綜合征/中毒性表皮壞死溶解發(fā)生率未知:皮損損傷的重感染西妥昔單抗導(dǎo)致的皮損可能引發(fā)患者的重疊感染（例如金黃色葡萄球菌）。從而會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥，例如蜂窩織炎、丹毒、或可能致命的葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎或敗血癥等。全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)十分常見(jiàn)：輕度至中度的輸液反應(yīng)，（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)）有些情況會(huì)發(fā)生粘膜炎。粘膜炎可能導(dǎo)致鼻衄。常見(jiàn)：重度輸液反應(yīng)，在某些情況中有致命情況（詳見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）疲乏。上述不良反應(yīng)的臨床處置，參見(jiàn)‘注意事項(xiàng)"。其他總體來(lái)說(shuō)，臨床上未觀察到本品的性別差異?！窘伞恳阎獙?duì)西妥昔單抗有嚴(yán)重超敏反應(yīng)（3級(jí)或4級(jí)）的患者禁用本品。在開始聯(lián)合治療前，應(yīng)考慮伊立替康的有關(guān)禁忌?！咀⒁馐马?xiàng)】輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)：重度輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過(guò)敏反應(yīng)，可能會(huì)經(jīng)常發(fā)生，在某些情況下甚至是致命的。一旦發(fā)生重度輸液反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停用本品，并進(jìn)行緊急處理。其中部分反應(yīng)可能是過(guò)敏或有過(guò)敏反應(yīng)的性質(zhì)或表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。癥狀可能發(fā)生在首次滴注期間及滴注結(jié)束后數(shù)小時(shí)或后續(xù)滴注中。建議醫(yī)生告知患者這種反應(yīng)延遲發(fā)生的可能性，并要求患者出現(xiàn)反應(yīng)癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生?？赡馨Y狀包括支氣管痙攣、尊麻疹、血壓升高或降低、意識(shí)喪失或休克。罕見(jiàn)心絞痛、心肌梗塞或心跳驟停。過(guò)敏反應(yīng)可能發(fā)生在首次輸注的數(shù)分鐘內(nèi)，例如，由與西妥昔單抗有交叉反應(yīng)的預(yù)成igE抗體引起的。這些反應(yīng)通常伴有支氣管痙攣和尊麻疹。盡管事先已使用預(yù)防用藥，這些反應(yīng)仍可能發(fā)生。對(duì)紅肉或蜱蟲叮咬過(guò)敏或西妥昔單抗IgE抗體（a-1-3-半乳糖）反應(yīng)呈陽(yáng)性的患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要大大增加。在這些患者中，使用西妥昔單抗之前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估包括替代療法在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)獲益，且只有在配備有復(fù)蘇設(shè)備的訓(xùn)練有素的專業(yè)人員的密切監(jiān)督下才能使用。首次給藥應(yīng)緩慢，滴注速度不得超過(guò)5mg/min,且所有生命體征都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)至少兩個(gè)小時(shí)。如果在首次給藥的15分鐘內(nèi)發(fā)生相關(guān)輸液反應(yīng)，那么應(yīng)該停止滴注。在后續(xù)輸注前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，包括考慮患者是否有預(yù)成IgE抗體。如果相關(guān)輸液反應(yīng)發(fā)生滴注晚期或后續(xù)滴注中,相應(yīng)的處理原則取決于反應(yīng)的嚴(yán)重程度：a）1級(jí)：密切監(jiān)督下持續(xù)緩慢滴注b）2級(jí)：持續(xù)緩慢滴注及立即采取對(duì)癥措施治療c）3級(jí)和4級(jí)：立即停止滴注，積極對(duì)癥治療同時(shí)停止西妥昔單抗的進(jìn)一步治療。細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）通常發(fā)生在滴注西妥昔單抗后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，一般不伴有支氣管痙攣和尊麻疹。CRS通常是首次滴注西妥昔單抗最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。輕度或中度輸液反應(yīng)十分常見(jiàn)，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、或者呼吸困難等癥狀，主要發(fā)生在首次滴注期間。如病人出現(xiàn)輕中度輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)減慢西妥昔單抗的滴注速率，建議在此后的所有滴注過(guò)程均采用該調(diào)整后的速率。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，特別是在首次給藥期間。建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應(yīng)特別注意。呼吸系統(tǒng)疾病：已有間質(zhì)性肺疾病的病例報(bào)告，大部分患者來(lái)源于日本。如果診斷為間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)立即停用西妥昔單抗并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?。皮膚反應(yīng)：本品的主要不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，可能發(fā)生重度皮膚反應(yīng)，特別是結(jié)合化療時(shí)更易發(fā)生。繼發(fā)感染（主要是細(xì)菌）的風(fēng)險(xiǎn)增加會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥，例如葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎和敗血癥，據(jù)報(bào)道某些情況下甚至?xí)兄旅Y(jié)果，參見(jiàn)“不良反應(yīng)”。皮膚反應(yīng)十分常見(jiàn)，發(fā)生時(shí)應(yīng)中斷或停止西妥昔單抗的治療。臨床實(shí)踐指南推薦口服四環(huán)素（6-8周）和保濕劑的1%氫化可的松外用乳膏進(jìn)行預(yù)防心治療。中高效力皮質(zhì)類固醇激素或口服四環(huán)素類抗生素已經(jīng)用于皮膚反應(yīng)的治療?；颊甙l(fā)生重度（N3級(jí):常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，NCI-CTCAE）皮膚反應(yīng)，必須中斷西妥昔單抗的前療。只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能重新進(jìn)行泊療（參見(jiàn)美國(guó)國(guó)立癌癥中心網(wǎng)站詳細(xì)CTCAE分級(jí)目錄）。如重度皮膚反應(yīng)屬首次發(fā)生，不須調(diào)整本品的劑量。如重度皮膚反應(yīng)為第2次或第3次山現(xiàn)，必須再次中斷使用本品。只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能以較低的調(diào)整劑量重新開始治療（第2次發(fā)生:200mg/m2體表面積；第3次發(fā)生:150mg/m2體表面積）。如嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)為第4次發(fā)生，或停藥后皮膚反應(yīng)無(wú)法緩解至2級(jí)，則須永久停止應(yīng)用本品進(jìn)行治療。電解質(zhì)紊亂：血清鎂水平的進(jìn)行性降低較常發(fā)生，并可能由此導(dǎo)致嚴(yán)重的低鎂血癥。停止西妥昔單抗治療后低鎂血癥是可逆的。此外，低鎂血癥也可能是腹瀉的繼發(fā)癥。還可能發(fā)生低血鈣癥。在西妥昔單抗的治療過(guò)程中，建議在開始治療前以及治療過(guò)程中周期性的監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平。也建議在適當(dāng)情況下進(jìn)行電解質(zhì)的補(bǔ)充治療。心血管疾病在與西妥昔單抗相關(guān)的臨床試驗(yàn)中，我們觀察到嚴(yán)重甚至危及生命的心血管事件及治療中死亡時(shí)間的發(fā)生率上升。一些試驗(yàn)發(fā)生這與年齡N65歲或體能狀況相關(guān)。因此在使用西妥昔單抗前，應(yīng)評(píng)估患者的心血管系統(tǒng)功能、體能狀況及合并使用的心臟毒性藥物（如5-氟尿嘧啶）。眼部疾病患者出現(xiàn)提示角膜炎的癥狀和體征，如急性或惡化的眼炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼睛疼痛和/或眼紅應(yīng)該及時(shí)找眼科專家確診。如果診斷為潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止西妥昔單抗的治療。如果診斷為角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考慮繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益。有角膜炎、潰瘍性角膜炎和嚴(yán)重干眼病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用西妥昔單抗。隱形眼鏡使用也是導(dǎo)致角膜炎和潰瘍的一個(gè)危險(xiǎn)因素。RAS突變型結(jié)直腸癌患者本品不用于RAS突變型或RAS腫瘤狀態(tài)不詳?shù)慕Y(jié)直腸癌患者的治療。臨床研究結(jié)果顯示，RAS突變型腫瘤患者使用本品風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估不佳。特殊人群：到目前為止，僅對(duì)肝腎功能正常的患者（血清肌酐W正常值上限的1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶W正常值上限的5倍，膽紅素W正常值上限的1.5倍）進(jìn)行過(guò)本品的相關(guān)研究。尚無(wú)本品對(duì)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的患者的用藥經(jīng)驗(yàn)-血紅蛋白＜9g/dl-向細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3000/mm3-絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1500/mm3-血小板計(jì)數(shù)＜100,000/mm3西妥昔單抗與放療聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)直腸癌的經(jīng)驗(yàn)有限?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕期:EGFR參與胎兒的發(fā)育，在動(dòng)物研究中獲得的有限證據(jù)顯示本品能夠穿過(guò)胎盤，同時(shí)其它的IgG1抗體也可以通過(guò)胎盤屏障，因此雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗具有致畸作用，但已觀察到隨著劑量的增加，流產(chǎn)的發(fā)生率會(huì)也隨之增加（參見(jiàn)“藥理毒理"）。尚未獲得孕婦或哺乳期婦女應(yīng)用本品的足夠數(shù)據(jù)。強(qiáng)烈建議對(duì)于孕婦或者任何未采取充分避孕措施的婦女僅在其可能獲得的受益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)再接受本品的價(jià)療。哺乳:由于尚不清楚西妥昔單抗是否會(huì)分泌到乳汁中，建議哺乳期婦女在使用本品治療期間和最后一次用藥后的2個(gè)月內(nèi)不要哺乳。生殖力目前沒(méi)有數(shù)據(jù)表明西妥昔單抗對(duì)人類生殖力是否有影響。在正式的動(dòng)物試驗(yàn)中尚未評(píng)估本品對(duì)雄性和雌性動(dòng)物生殖能力的影響（參見(jiàn)“藥理毒理”）。【駕車與操作機(jī)器】尚未進(jìn)行本品對(duì)駕車和操作機(jī)器影響的研究。如果患者發(fā)生與治療相關(guān)的癥狀而影響其注意力和反應(yīng)能力時(shí)，建議在癥狀消退前不要駕車或操作機(jī)器?！緝和盟帯可袩o(wú)兒童患者在批準(zhǔn)適應(yīng)癥反面的用藥經(jīng)驗(yàn)?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊邿o(wú)需調(diào)整劑量。75歲以上患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。【藥物過(guò)量】目前對(duì)于單次劑量超過(guò)體表面積 400mg/m2，或者每周給藥劑量超過(guò)體表面積250mg/m2的經(jīng)驗(yàn)有限。在臨床研究中，每2周給藥最高劑量體表面積700mg/m2條件下的安全性情況與“不良反應(yīng)”中所述一致。【臨床試驗(yàn)】適應(yīng)癥一相關(guān)臨床試驗(yàn):通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)腫瘤組織的EGFR表達(dá)（EGFRpharmDx）。如果檢測(cè)到一個(gè)染色細(xì)胞，即認(rèn)定該腫瘤為EGFR陽(yáng)性。已有的臨床試驗(yàn)中，約75%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者經(jīng)篩查為EGFR陽(yáng)性，適合應(yīng)用西妥昔單抗進(jìn)行治療。尚無(wú)本品對(duì)EGFR陰性腫瘤患者的有效性及安全性數(shù)據(jù)。在歐洲和美國(guó)、亞太已進(jìn)行了三項(xiàng)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)。共有479例治療方案治療失敗的EGFR陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受聯(lián)合治療。EMR62202-007本項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)是比較西妥昔單抗加伊立替康聯(lián)合治療（218例有效病例）和西妥昔單抗單藥治療（111例有效病例）的有效性和安全性。在聯(lián)合治療組中，伊立替康的用藥方案按體表面積為:125mg/m2連續(xù)4周，每周給藥一次，隨后停藥兩周；或每?jī)芍艿慕o藥劑量按體表面積為180mg/m2或每三周的給藥劑量按體表面積為350mg/m2；或參照伊立替康的使用說(shuō)明書推薦的劑量進(jìn)行調(diào)整。其中半數(shù)以上的患者采用的給藥劑量按體表面積為每?jī)芍?80mg/m2。西妥昔單抗單藥治療組的患者如發(fā)生疾病進(jìn)展，則繼續(xù)采用西妥昔單抗加用伊立替康（伊立替康的給藥劑量與進(jìn)入本試驗(yàn)之前患者的使用劑量相同）的方案進(jìn)行聯(lián)合治療。在EMR62202-007試驗(yàn)中，相比西妥昔單抗單藥治療，西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合治療降低了疾病進(jìn)展整體風(fēng)險(xiǎn)約46%，并顯著增加了客觀反映率。在該項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，總體生存時(shí)間的改善并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在隨后的治療中，大概50%的西妥昔單藥治療組患者在疾病進(jìn)展后接受了西妥昔單抗和伊立替康的聯(lián)合治療，這一治療改變可能影響了試驗(yàn)的總生存時(shí)間。IMCLCP02-9923本試驗(yàn)為單臂開放試驗(yàn)，共入選138例患者接受聯(lián)合治療。其中約90%的患者的伊立替康用藥方案按體表面積為125mg/m2連續(xù)4周，每周給藥一次，隨后停藥兩周。EMR62202-504本試驗(yàn)為單臂開放試驗(yàn)，共入選129例患者，其中123例接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療。伊立替康的用藥方案按體表面積為100或125mg/m2,連續(xù)4周，每周給藥一次，隨后停藥兩周；或100或125mg/m2,連續(xù)2周，每周給藥一次，隨后停藥一周；或每?jī)芍艿慕o藥劑量按體表面積為180或210mg/m2；或每三周的給藥劑量按體表面積為300或350mg/m2。以上三項(xiàng)試驗(yàn)中，西妥昔單抗的給藥劑量見(jiàn)‘用法用量"。以上試驗(yàn)中的有效性數(shù)據(jù)如下表所述：（新?lián)Q表格）臨床試驗(yàn)顯示，本品在RAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中獲益可能性更大。EMR62202-013:本隨機(jī)化研究在既往未接受過(guò)轉(zhuǎn)移性癌治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較西妥昔單抗與伊立替康+靜脈滴注5-氟尿嘧啶/亞葉酸（FOLFIRI）聯(lián)合給藥（599位患者）和FOLFIRI化療（599位患者）。KRAS野生型腫瘤患者占KRAS狀態(tài)可評(píng)價(jià)患者人群的63%。對(duì)于RAS狀態(tài)的評(píng)估，確定了KRAS（外顯子2）野生型人群所有可評(píng)價(jià)腫瘤樣本中除KRAS（外顯子2）基因突變以外的突變（65%）。RAS突變?nèi)巳喊ㄒ阎腒RAS（外顯子2）突變患者和另外鑒定為RAS突變的患者。本研究的療效數(shù)據(jù)總結(jié)如下表所示：適應(yīng)癥二相關(guān)臨床試驗(yàn)該批準(zhǔn)基于關(guān)鍵性III期研究TAILOR（NCT01228734）的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)研究，在改良意向治療（mITT）人群中，來(lái)自中國(guó)的393例RASwtmCRC患者以1:1的比例進(jìn)入2個(gè)治療組，一組接受FOLFOX治療，另一組接受Erbitux與FOLFOX聯(lián)合治療，直至疾病進(jìn)展、撤回同意（撤回同意書）、或不可接受的毒性。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）,次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）和總緩解率（ORR）。結(jié)果顯示,該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)和全部次要終點(diǎn)，與FOLFOX相比，Erbitux與FOLFOX聯(lián)合治療在PFS、OS、ORR方面均表現(xiàn)出顯著益處：（1）與FOLFOX治療組相比，Erbitux與FOLFOX聯(lián)合治療組疾病無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)（中位PFS：9.2個(gè)月vs7.4個(gè)月）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%（HR=0.69；95%CI:0.54-0.89,p=0,004）；⑵與FOLFOX治療組相比，Erbitux與FOLFOX聯(lián)合治療組生存期顯著延長(zhǎng)（中位OS：20.7個(gè)月vs17.8個(gè)月）、死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24%（HR=0.76,95%CI:0.61-0.96,p=0.02）；⑶與FOLFOX治療組相比，Erbitux與FOLFOX聯(lián)合治療組總緩解率顯著提高（ORR：61.1%vs39.5%；比值比[OR]=2.41,95%CI:1.61-3.61,p<0.001）。研究中，Erbitux的耐受性良好，沒(méi)有新的或意外的安全性發(fā)現(xiàn)。頭頸鱗癌:此次愛(ài)必妥?獲批的頭頸鱗癌適應(yīng)癥是基于在中國(guó)開展了一項(xiàng)CHANGE-2研究。這項(xiàng)研究納入了中國(guó)243例復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者，評(píng)估了愛(ài)必妥?聯(lián)合箱類為基礎(chǔ)的化療，相對(duì)于單純化療（順鉑/卡鉑+5-FU）用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的有效性和安全性。結(jié)果表明，與單純化療相比，愛(ài)必妥?聯(lián)合箱類為基礎(chǔ)的化療改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS,5.5個(gè)月vs4.2個(gè)月）、總生存期（OS,11.1月vs8.9個(gè)月）和客觀緩解率（ORR,50%vs26.6%）?！舅幚矶纠怼克幚碜饔?作用機(jī)制西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體,分子靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。EGFR信號(hào)途徑參與控制細(xì)胞的存活、增殖、血管生成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞侵襲及轉(zhuǎn)移等。西妥昔單抗與EGFR結(jié)合的親和力約為其內(nèi)源性配體的5到10倍。西妥昔單抗阻斷EGFR與其內(nèi)源性配體的結(jié)合，從而抑制受體功能，進(jìn)一步誘導(dǎo)EGFR的細(xì)胞內(nèi)化從而導(dǎo)致受體數(shù)量的下調(diào)。西妥昔單抗還可以靶向誘導(dǎo)細(xì)胞毒免疫效應(yīng)細(xì)胞作用于表達(dá)EGFR的腫瘤細(xì)胞（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，ADCC）。西妥昔單抗不與HER家族的其他受體結(jié)合。原癌基因RAS（ratsarcoma）的蛋白產(chǎn)物是EGFR的中下游信號(hào)轉(zhuǎn)載蛋白。在腫瘤中，RAS與EGFR有關(guān)的活性在于加強(qiáng)EGFR傳導(dǎo)的增殖，存活及促血管新生因子的繁殖。RAS在人類腫瘤中是最為頻繁表達(dá)的致癌基因之一，某些熱點(diǎn)的RAS突變（外顯子2、3、和4）可導(dǎo)致RAS蛋白不受EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)控制而組成性活化。藥效學(xué)體內(nèi)體外研究均表明，西妥昔單抗可以抑制表達(dá)EGFR的人類腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。在體外，本品能抑制腫瘤細(xì)胞分泌的血管生成因子并阻遏內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。在體內(nèi)，本品可以抑制腫瘤細(xì)胞血管生成因子的表達(dá)以減少腫瘤血管的生成和轉(zhuǎn)移。毒理研究:在使用人類治療劑量的等效劑量作為起始劑量進(jìn)行的恒河猴毒理試驗(yàn)中（長(zhǎng)期反復(fù)給藥毒理試驗(yàn)和胚胎-胎兒發(fā)育毒理試驗(yàn)中），主要觀察到劑量依賴性的皮膚毒性。免疫原性：?jiǎn)慰寺∏逗峡贵w進(jìn)入人體內(nèi)引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，從而產(chǎn)生人抗嵌合抗體（HACA），但目前有關(guān)HACA產(chǎn)生過(guò)程的數(shù)據(jù)有限。在所有已進(jìn)行的目標(biāo)適應(yīng)癥的研究中，3.7%的患者檢測(cè)到y(tǒng)HACA的滴度，其發(fā)生率為0%-9.6%。到目前為止，尚無(wú)HACA中和西妥昔單抗的結(jié)論性數(shù)據(jù)。HACA的產(chǎn)生與超敏反應(yīng)或其它不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)關(guān)。生殖毒性：在恒河猴中進(jìn)行的胚胎-胎兒發(fā)育毒理研究中未發(fā)現(xiàn)本品具有致畸作用。然而，隨著劑量的增加，流產(chǎn)率出現(xiàn)升高。尚未進(jìn)行對(duì)雄性和雌性動(dòng)物生殖能力的影響試驗(yàn)。其他非臨床研究:包括遺傳毒理研究和正常給藥途徑之外的意外給