天然藥物的研究開發(fā)

第十一章

天然藥物的研究開發(fā)1醫(yī)學(xué)ppt教學(xué)內(nèi)容一、熟悉天然藥物的開發(fā)程序二、了解天然活性化合物的分離研究方法途徑和實(shí)例

2醫(yī)學(xué)ppt

中藥、天然藥物的用藥形式:

1、原生藥(原藥材)：用量大，使用保存都不方便。2、提取物（中成藥）：方便，實(shí)用。3、有效部位或活性成份單體：結(jié)構(gòu)清楚，其療效確切，質(zhì)量易控制3醫(yī)學(xué)ppt

基礎(chǔ)：文獻(xiàn)資料，民間用藥經(jīng)驗(yàn)手段：生物活性測(cè)試（高通量篩選），提取分離技術(shù)對(duì)象：天然產(chǎn)物：陸地，海洋；動(dòng)植物（中藥），微生物，礦物內(nèi)容：分離，結(jié)構(gòu)測(cè)定（波譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)方法）,理化性質(zhì)，半合成，全合成，結(jié)構(gòu)改造（組合化學(xué)）目的：發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物或藥物利用和改善藥物來源創(chuàng)制新的藥物4醫(yī)學(xué)ppt一、天然產(chǎn)物的研究開發(fā)過程（一）從天然藥物或中藥中開發(fā)新藥的方式1、新動(dòng)植物、礦物等的開發(fā)經(jīng)過文獻(xiàn)資料或民間用藥的調(diào)研或通過現(xiàn)代藥理學(xué)的篩選研究（含體內(nèi)、體外等研究），發(fā)現(xiàn)某種動(dòng)物、植物、礦物或微生物具有藥用價(jià)值，然后將其開發(fā)成新藥。5醫(yī)學(xué)ppt2、親緣動(dòng)植物的開發(fā)

已知某種成分或某類成分具有藥用價(jià)值或已成為新藥，根據(jù)動(dòng)植物的親緣關(guān)系，尋找含有這種或這類成分的動(dòng)植物，進(jìn)而將其開發(fā)成新藥。根據(jù)動(dòng)植物的親緣關(guān)系，開發(fā)替代資源。解決現(xiàn)有貴重藥材資源不足的問題。黃連、黃柏→三顆針；人參→人參莖葉6醫(yī)學(xué)ppt

3、復(fù)方中藥的開發(fā)在不明確有效成分的基礎(chǔ)上，將臨床療效明確的經(jīng)典方、經(jīng)驗(yàn)方或經(jīng)藥效學(xué)研究具有開發(fā)價(jià)值的復(fù)方中藥開發(fā)成新藥，或?qū)F(xiàn)有的新藥改變劑型如由口服液改為片劑、注射劑等。7醫(yī)學(xué)ppt4、有效部位的開發(fā)在基本上搞清了有效成分和有效部位的基礎(chǔ)上，將有效部位開發(fā)成新藥，如目前在臨床上廣泛使用的地奧心血康、銀杏葉制劑等。具有臨床療效穩(wěn)定、質(zhì)量易于得到保證等特點(diǎn)。8醫(yī)學(xué)ppt5、活性單體的開發(fā)

通過研究，從天然藥物或中藥中發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的先導(dǎo)化合物，通過對(duì)先導(dǎo)化合物構(gòu)效關(guān)系的研究，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)有藥用價(jià)值的化合物，然后按照國(guó)際慣例經(jīng)過一系列的研究將其開發(fā)成新藥。中藥西制。有效成分—先導(dǎo)化合物—單體新藥青蒿素→蒿甲醚；地高辛→β-甲基地高辛9醫(yī)學(xué)ppt（二）新藥開發(fā)的階段：①臨床前研究：②臨床研究：臨床實(shí)驗(yàn)③試生產(chǎn)：Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，主要是考察其安全性。10醫(yī)學(xué)ppt天然物藥品(一類新藥)的開發(fā)研究過程11醫(yī)學(xué)ppt二、天然產(chǎn)物中生物活性成份的研究方法（一）天然藥物及中藥中原生生物活性成份的研究：1、調(diào)研、篩選，體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)，尋找有效部位篩選所用的活性測(cè)試模型或指標(biāo)。2、經(jīng)活性測(cè)試，確定有效部位。3、對(duì)有效部位進(jìn)行分離，并對(duì)各組分進(jìn)行活性測(cè)試。在分離活性成份時(shí)，利用化學(xué)指標(biāo)和藥理活性指標(biāo)兩只眼睛，對(duì)分離過程中的每一個(gè)部分都進(jìn)行跟蹤檢查，對(duì)無活性的部位隨時(shí)棄掉，而只對(duì)有效部位繼續(xù)分離。12醫(yī)學(xué)ppt4、確定單體化合物的結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行活性評(píng)價(jià)。5、對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲改造，開發(fā)成新藥。13醫(yī)學(xué)ppt對(duì)有效部位進(jìn)行分離，并對(duì)各組分進(jìn)行活性測(cè)試優(yōu)點(diǎn)：A、節(jié)省經(jīng)費(fèi)開支，B、節(jié)省了一些不必要的分離時(shí)間，C、分離過程中某一過程不當(dāng)，導(dǎo)致活性成份流失，還可以迅速查明原因，及時(shí)補(bǔ)救，D、當(dāng)有些成份只是在與其它成份混合時(shí)，協(xié)同作用才有效，而分離成純品時(shí)效果就低了或無效。這種情況在中藥分析中也是常見的，這些因素能及時(shí)得到分析。14醫(yī)學(xué)ppt15醫(yī)學(xué)ppt（二）天然藥物及中藥中前體活性成分的研究

天然藥物中這類生物活性成分的研究常采用體內(nèi)代謝的方法進(jìn)行。即將天然藥物給動(dòng)物食用后，分別收集動(dòng)物的糞便、尿、膽汁，然后采用各種提取分離方法分離它們中的代謝產(chǎn)物，并采用譜學(xué)和與標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照的方法確定它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在化學(xué)結(jié)構(gòu)已知的情況下進(jìn)行生物活性評(píng)價(jià)，對(duì)于有開發(fā)價(jià)值的化合物可采用上述方法進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)。16醫(yī)學(xué)ppt17醫(yī)學(xué)ppt（三）血清藥化學(xué)和血清藥理學(xué)血清藥化學(xué)：研究吸收入血的化學(xué)成分血清藥理學(xué)：研究吸收入血的化學(xué)成分的藥理作用。缺點(diǎn)：1、化學(xué)成分吸收人血后會(huì)很快被代謝、分布、排泄，不同時(shí)間檢測(cè)同一種成分含量會(huì)有很大差異。2、動(dòng)物所用劑量畢竟有限，難于積累到足量樣品；18醫(yī)學(xué)ppt3、所用的結(jié)構(gòu)測(cè)定方法絕大多數(shù)只能依靠質(zhì)譜如LC-MS等，而用質(zhì)譜測(cè)定化學(xué)結(jié)構(gòu)不但需要對(duì)該天然藥物中的化學(xué)成分要有透徹的了解，而且有時(shí)還需要對(duì)照品，可靠性也差，所以目前采用血清藥物化學(xué)方法研究天然藥物中生物活性成分的進(jìn)展并不大，從中研究出的一些成分多數(shù)是含量較高的已知成分或其代謝產(chǎn)物。19醫(yī)學(xué)ppt（四）天然藥物中生物活性成分研究需要注意的幾個(gè)問題1．知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)：創(chuàng)新藥物的開發(fā)是一個(gè)高技術(shù)、高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高回報(bào)、知識(shí)密集型的系統(tǒng)工程，涉及化學(xué)、藥理、制劑、臨床醫(yī)學(xué)、毒理等多學(xué)科領(lǐng)域。據(jù)統(tǒng)計(jì)，開發(fā)成功一個(gè)創(chuàng)新藥物需要篩選1萬甚至數(shù)萬個(gè)化合物，故成功率極低，難度極大，所用時(shí)間約10—12年，所需經(jīng)費(fèi)約2億—3億美元，但回報(bào)率也很高。2．活性測(cè)試方法選擇的正確與否是活性追蹤分離能否取得成功的關(guān)鍵。20醫(yī)學(xué)ppt21醫(yī)學(xué)ppt3．確保供試材料具有活性是能夠追蹤到活性化合物的前提。采用體內(nèi)、體外多種方法，多個(gè)指標(biāo)對(duì)實(shí)驗(yàn)材料進(jìn)行活性測(cè)試。4．天然藥物及中藥在臨床上往往具有多方面的治療作用。5．在分離過程中要按“等劑量不等強(qiáng)度原則”對(duì)每一階段所得組分進(jìn)行活性定量評(píng)估并與母體進(jìn)行比較，追蹤分離活性最強(qiáng)的流分。22醫(yī)學(xué)ppt6．傳統(tǒng)天然藥物及中藥多為湯劑，從某種意義上來講，只有溶于湯劑中的成分即水溶性成分才是有效成分，但脂溶性成分是否就一定不是有效成分?實(shí)際上未必，其原因有三：（1）在煎煮過程中有些本不溶于水的脂溶性成分會(huì)因互溶而溶于湯劑中；（2）古人會(huì)用增大劑量的方法提高脂溶性成分的用量，從而達(dá)到防病治病的目的；（3）受科技發(fā)展的限制，古人沒有意識(shí)到的并不是不存在的，所以脂溶性成分也可能是天然藥物及中藥的有效成分。23醫(yī)學(xué)ppt（五）活性追蹤分離的幾個(gè)實(shí)例1．大黃瀉下活性成分的研究：治療的目標(biāo)尋找先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物研制侯選藥物新藥24醫(yī)學(xué)ppt

生大黃粉正已烷回流提取3次，每次5000ml

正已烷提取物殘?jiān)?g）氯仿回流提取3次，每次5000ml

氯仿提取物殘?jiān)?2g）丙酮回流提取3次，每次5000ml

丙酮提取物殘?jiān)?8g）乙醇回流提取3次，每次5000ml

乙醇提取物殘?jiān)?44g）用溫水浸3次，每次5000ml

水提取物殘?jiān)?0g）25醫(yī)學(xué)ppt天然化合物的化學(xué)修飾或結(jié)構(gòu)改造

從天然藥物中篩選追蹤到活性成份只是新藥開發(fā)研究的前期階段，但有些天然活性成份含量低或毒性大，或療效不滿意，需要進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，修飾。如從嗎啡到度冷丁，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化，可進(jìn)行化學(xué)合成。1、提高療效2、克服毒副反應(yīng)3、擴(kuò)大藥源26醫(yī)學(xué)ppt

氫化青蒿素青蒿素還原青蒿素?zé)o抗瘧活性