氣霧劑粉霧劑與噴霧劑

關(guān)于氣霧劑粉霧劑與噴霧劑第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四2本章內(nèi)容：概述氣霧劑噴霧劑吸入粉霧劑第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四3氣霧劑噴霧劑粉霧劑第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四4

第一節(jié)概述

氣霧劑（aerosols）、粉霧劑(powderaerosols)與噴霧劑(sprays)是藥物經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后，藥物進(jìn)入呼吸道深部、腔道粘膜或皮膚發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。區(qū)別：氣霧劑借助于拋射劑產(chǎn)生的壓力，將藥物從容器中噴出。粉霧劑由患者主動(dòng)吸入。噴霧劑是借助手動(dòng)機(jī)械泵等將藥物噴出。第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四5第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四6氣霧劑噴霧劑粉霧劑第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四7一氣霧劑的肺部吸收特點(diǎn)吸收速度快：不亞于靜脈注射，如異丙腎上腺素氣霧劑每次噴射一個(gè)劑量，吸入后1-2分鐘即起平喘作用。肺部吸收面積巨大：肺部具有巨大的可供吸收的表面積，約為70m2肺泡囊是氣體與血液交換部位肺部酶活性較低，可避免首過效應(yīng)第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四8二影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素呼吸的氣流

微粒的大小

較粗微粒吸收慢，太細(xì)的微粒大部分被排出。一般大小在0.5～5uM適宜。藥物的性質(zhì)

分子大?。盒》肿右淄高^肺泡壁，吸收快。脂溶性藥物：脂溶性大吸收快吸濕性：吸濕性大，經(jīng)過呼吸道會(huì)聚集，影響吸收

PM2.5第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四9第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四10第二節(jié)氣霧劑氣霧劑是指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀噴出的制劑。一般霧滴小于50μm?？捎糜诤粑馈⑵つw或其他腔道起局部或全身治療作用。第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四11一氣霧劑的特點(diǎn)1．氣霧劑的主要優(yōu)點(diǎn)

（1）具有速效和定位作用藥物可以直接到達(dá)作用部位或吸收部位（2）藥物密封于耐壓容器內(nèi)，可以保持清潔和無菌狀態(tài)，減少藥物受污染的機(jī)會(huì)，有利于提高藥物的穩(wěn)定性。（3）使用方便,可避免胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng)。（4）有定量閥門系統(tǒng)，給藥劑量準(zhǔn)確。第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四122.缺點(diǎn)生產(chǎn)成本高：需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)備引起皮膚不適與刺激：拋射劑具有制冷效應(yīng)對(duì)心臟患者不適宜：氟氯烷烴類拋射劑可致心律失常第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四13二、氣霧劑的分類

1．按分散系統(tǒng)（1）溶液型氣霧劑

藥物溶解在拋射劑中形成溶液，在噴射時(shí)拋射劑揮發(fā)，藥物以液體或固體形式釋放到作用部位的制劑。（2）混懸型氣霧劑

藥物的固體微粉分散在拋射劑中形成混懸液，噴出后拋射劑揮發(fā)，藥物以固體微粒達(dá)到作用部位。（3）乳劑型氣霧劑

藥物水溶液與拋射劑形成乳劑，O/W型在噴射時(shí)隨著內(nèi)相拋射劑的氣化而以泡沫形成噴出（又稱泡沫氣霧劑），W/O型在噴射時(shí)隨外相拋射劑的氣化形成液流。第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四14第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四152按氣霧劑組成

（容器中存在的相數(shù)）（1）二相氣霧劑

溶液型氣霧劑就是兩相氣霧劑，藥物和拋射劑形成的均勻相為一相，拋射劑部分揮發(fā)形成的氣相為另一相。（2）三相氣霧劑

乳劑型和混懸型氣霧劑均屬于三相氣霧劑。有氣－液－固，氣－液－液三相組成。氣－液－固中，氣相是拋射劑所產(chǎn)生的蒸氣，液相是拋射劑，固相是不溶性藥物粉末；氣－液－液中，兩種不溶性液體形成兩相，即W/O型或O/W型。第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四163按醫(yī)療用途

（1）呼吸道吸入用氣霧劑：指用時(shí)將內(nèi)容物呈霧狀噴出，經(jīng)口腔或鼻腔吸入，通過上呼吸道進(jìn)入肺部，吸收后發(fā)揮局部或全身作用的一類制劑，如硝酸甘油氣霧劑。（2）皮膚和粘膜用氣霧劑

系指直接噴到皮膚或腔道粘膜（口腔、鼻腔、陰道等）的氣霧劑（3）空間消毒用氣霧劑第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四17三氣霧劑的組成

氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四18（一）拋射劑拋射劑是氣霧劑的噴射動(dòng)力來源，可兼做藥物的溶劑。拋射劑多為液化氣體，在常壓沸點(diǎn)低于室溫，裝入耐壓容器中，由閥門系統(tǒng)控制。當(dāng)閥門開放時(shí)，壓力突然降低，拋射劑急劇氣化，借拋射劑的壓力將容器內(nèi)的藥物以霧狀噴出。

第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四19拋射劑的基本要求在常溫下其蒸氣壓力應(yīng)大于大氣壓。無毒、無致敏性和刺激性。惰性，不與主藥和容器發(fā)生反應(yīng)。不易燃、不易爆。無色、無臭、無味。價(jià)廉易得。第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四201分類（1）氟氯烷烴類:又稱氟立昂地位：最常用，各國藥典均有收載性能：常溫下蒸汽壓大小適當(dāng)；化學(xué)性能穩(wěn)定；不易燃；無味無臭常用品種：F11（CCl3F）、F12（CCl2F2）、F114（CClF2-CClF2）使用方式：常以F12為基礎(chǔ)，用F11、F114進(jìn)行稀釋第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四21均有吸收，血中達(dá)一定濃度時(shí)對(duì)心臟有副作用；多少順序：F11〉F12〉F114。受紫外線照射時(shí)可分解出高活性的元素氯，與臭氧反應(yīng)而破壞臭氧層。由于氟里昂的環(huán)境保護(hù)問題，一些新型的拋射劑不斷研制出來，其中比較好的就是氫氟烷烴類。四氟乙烷第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四22（2）碳?xì)浠衔镏饕潜?、正丁烷和異丁烷，局部氣霧劑用。特點(diǎn)：價(jià)廉、穩(wěn)定、無毒、不含鹵素、不存在環(huán)境保護(hù)問題，最大缺點(diǎn)是易燃易爆。

（3）壓縮氣體主要有二氧化碳、氮?dú)夂鸵谎趸?。?2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四232拋射劑的用量（1）溶液型氣霧劑

拋射劑用量一般在20～70％，拋射劑比例大時(shí)，霧滴粒徑小。吸入型氣霧劑拋射劑用量較大，而皮膚用氣霧劑液滴可大些，用量一般6%-10%。（2）混懸型氣霧劑

除主藥微粉化（<2μm）外，吸入型用量較大，可達(dá)99%，而腔道給藥一般30%-45%。（3）乳劑型氣霧劑

一般為8～10％。產(chǎn)生泡沫的形狀取決于拋射劑的用量，拋射劑蒸氣壓高且用量大時(shí)，產(chǎn)生有粘稠性和彈性的干泡沫，若拋射劑蒸氣壓低而用量少時(shí)，產(chǎn)生柔軟的濕泡沫。第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四24（二）藥物與附加劑藥物：可以是液體、半固體、固體粉末附加劑：（主要根據(jù)藥物與拋射劑的分散情況）溶液型氣霧劑潛溶劑混懸型氣霧劑固體潤滑劑，助懸劑乳劑型氣霧劑乳化劑抗氧劑、防腐劑、潤濕劑等第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四25（三）耐壓容器要求：耐壓、抗撞擊、化學(xué)惰性、輕便、價(jià)格適當(dāng)?shù)炔Ａ萜黝惒Ａ啃柰夤芰戏雷o(hù)層金屬容器類鋁、不銹鋼等，需內(nèi)涂環(huán)氧樹脂或聚乙烯

第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四26（四）閥門系統(tǒng)位置：用鋁制封帽固定在耐壓容器上功能：密封、提供噴射通道、控制劑量組成：封帽、閥桿、橡膠封圈、彈簧、定量室、浸入管、推動(dòng)鈕第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四27第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四28第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四29第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四30第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四31四氣霧劑的制備氣霧劑的處方類型氣霧劑的制備工藝氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四32（一）氣霧劑的處方類型

溶液型氣霧劑：加入乙醇或丙二醇作潛溶劑。混懸型氣霧劑：需加入表面活性物質(zhì)作為潤濕劑、分散劑和助懸劑。主要控制以下環(huán)節(jié)：

1，水分含量要極低；2，粒度極小，不得超過10μm；3，選用溶解度小的藥物衍生物；4，兩相的密度盡量相等；5，添加助懸劑第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四33乳劑型氣霧劑：由藥物、拋射劑與乳化劑構(gòu)成。O/W型，拋射劑為內(nèi)相，噴出劑為泡沫狀。W/O型，拋射劑為外相，噴出劑為霧狀。O/W型較常用，常用的乳化劑有聚山梨酯類、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸鈉等。第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四34（二）氣霧劑的制備工藝制備過程可分為：容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配，藥物的配制與分裝，充填拋射劑三部分，最后經(jīng)質(zhì)量檢查合格包裝為成品。生產(chǎn)環(huán)境、用具和整個(gè)操作過程應(yīng)避免微生物的污染。第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四351．容器與閥門系統(tǒng)的處理和裝配

（1）玻璃瓶的搪塑玻璃瓶洗凈烘干→預(yù)熱120～130℃→浸入塑料液中，使瓶身均勻粘上一層塑料液→倒置后干燥15min備用。（2）閥門系統(tǒng)的處理塑料和尼龍零件用95%乙醇浸泡，橡膠零件用75%乙醇浸泡，彈簧用1-3%堿液煮沸10-30分鐘，再用水洗至無油膩感，最后用95%乙醇浸泡即可。處理好的閥門系統(tǒng)零件按構(gòu)造進(jìn)行裝配。第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四362，藥物的配制與分類溶液型氣霧劑制成澄清藥液；混懸型氣霧劑應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài)；乳劑型氣霧劑應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑。

將配好的合格藥物分散系統(tǒng)，定量分裝于已準(zhǔn)備好的容器內(nèi)，安裝閥門，扎緊封帽。第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四373，拋射劑的填充壓灌法：先分裝藥液，安裝閥門，固定；灌裝針頭插入閥門桿的膨脹室內(nèi)，閥門桿向下移動(dòng)，壓裝機(jī)與氣霧劑閥門同時(shí)打開，液化拋射劑在壓縮氣體的較大壓力下定量的進(jìn)入耐壓容器。特點(diǎn)：室溫操作，設(shè)備簡單，拋射劑損耗少；但生產(chǎn)速度慢，使用過程壓力變化大。第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四38

灌裝過程

1氣霧罐、鋁/馬口鐵；2導(dǎo)入袋閥；3封口&蓋下充氣；4壓力檢測(cè)；5灌液；6重量檢測(cè)；7促動(dòng)器/蓋的安裝；8使用

第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四39第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四40第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四41冷灌法：冷卻藥液，分裝；灌裝低溫的液化拋射劑（或藥液、拋射劑同時(shí)灌裝）；安裝閥門，扎緊。特點(diǎn)：開口灌裝，不影響閥門，拋射劑有損失；需低溫設(shè)備；不適于乳劑或含水氣霧劑。第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四

全自動(dòng)氣霧劑灌裝機(jī)第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四43舉例：第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四混懸型氣霧劑麻黃堿重酒石酸氣霧劑[處方]麻黃堿重酒石酸(1~5m)5g

三油酸山梨坦5gF12495gF114495g第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四45（三）氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)1．安全、漏氣檢查2．裝量與異物檢查3．噴射速度和噴出總量檢查4．噴射總撳次與噴射主藥含量檢查5．噴霧的藥物粒度和霧滴大小的測(cè)定6．有效部位藥物沉積量檢查7．微生物限度8．無菌檢查第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四46第三節(jié)噴霧劑噴霧劑（sprays）是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時(shí)節(jié)助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形式噴出的制劑。可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。以局部應(yīng)用為主，噴射霧滴較大，不是加壓包裝。第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四47霧化器第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四48第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四49裝置

主要是手動(dòng)泵和容器。制備工藝和溶液劑類同，將所配溶液灌裝于適當(dāng)容器中，最后裝上手動(dòng)泵即可。噴霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

與氣霧劑類似，包括總噴次、總撳次與噴射主藥含量檢查、裝量、微生物限度、無菌檢查等。

第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四50第四節(jié)吸入粉霧劑吸入粉霧劑是指微粉化藥物或與載體以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入至肺部的制劑，亦稱干粉末吸入劑。為防止藥物的聚集，增加其流動(dòng)性，常加入載體。常用載體：乳糖、甘露醇等。有時(shí)還加入一些潤滑劑如硬脂酸和膠體二氧化硅。但加入的載體必須是無毒、無刺激性的生物相容性物質(zhì)。第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四51MannKind公司Afresa胰島素吸入裝置

第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四52第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四53優(yōu)點(diǎn)：不受定量閥門的控制。避免氣霧劑拋射劑的環(huán)境污染和對(duì)人體的影響。不存在閥門撳壓與吸入動(dòng)作協(xié)調(diào)的問題。第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四54粉霧劑的處方設(shè)計(jì)載體：阻止藥粉聚集；稀釋劑的作用；改善藥粉的流動(dòng)性；粒徑10μm以下常用載體：乳糖、甘露醇等其它附加劑：潤滑劑、穩(wěn)定劑等；也可不加附加劑（藥物劑量較大，采用特殊裝置）第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期四55干粉吸入裝置的類型吸入裝置設(shè)計(jì)的原則是，增加湍流的產(chǎn)生，即在較低的壓差可產(chǎn)生較高的湍流流速。目前設(shè)計(jì)的干粉吸入器可以分為兩大類：即多劑量裝置和