GCP培訓(xùn)知識(shí)總結(jié)

新形勢(shì)下如何恪守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》研討會(huì)暨藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)班

鐘小娟江西南昌2018.04.26-28新形勢(shì)下如何恪守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》研討會(huì)

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》－2017.10.08主要內(nèi)容藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目核查中的常見問題與處理原則一致性評(píng)價(jià)BE研究中存在的問題新形勢(shì)下開展倫理委員會(huì)工作的新要求和挑戰(zhàn)一致性評(píng)價(jià)BE研究中存在的問題分析一致性評(píng)價(jià)BE研究中存在的問題一致性評(píng)價(jià)政策解讀藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）生物樣本應(yīng)符合：《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南》特點(diǎn)：BE試驗(yàn)不是創(chuàng)新試驗(yàn)、是一個(gè)規(guī)范性試驗(yàn)。BE試驗(yàn)是一個(gè)“與時(shí)俱進(jìn)”的過程藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則（試行）BE試驗(yàn)是一個(gè)規(guī)范性試驗(yàn)CFDA/FDA推薦的BE試驗(yàn)方法藥代動(dòng)力學(xué)研究藥效動(dòng)力學(xué)研究臨床研究體外研究四種方法生物等效性指標(biāo)生物等效性實(shí)質(zhì)上是：試驗(yàn)藥品與參比藥品的差異分析。檢測(cè)分析指標(biāo)包括：Cmax、Tmax、AUC（曲線下面積）、生物利用度評(píng)價(jià)等效治療試驗(yàn)制劑與參比試劑具有相同的安全性和有效性，則認(rèn)為是等效的質(zhì)量保證體系的建立入選標(biāo)準(zhǔn)（1）試驗(yàn)前了解本試驗(yàn)相關(guān)信息，并簽署知情同意書（2）年齡要求：18-65歲（3）篩選檢查時(shí)受試者體重不低于50公斤，BMI=體重/身高2。范圍是19-24（4）體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正?；驘o異常。指導(dǎo)原則：《化學(xué)藥物臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》排除標(biāo)準(zhǔn)（1）出于對(duì)受試者的倫理學(xué)方面考慮；（2）出于對(duì)受試者一般安全性的考慮；（3）關(guān)注藥物不良反應(yīng)；（4）保證臨床過程的取樣量等。一、受試者管理1.受試者身份真實(shí)性，避免試驗(yàn)期間更換他人。2.避免受試者重復(fù)參加試驗(yàn)。3.篩選失敗的受試者也應(yīng)該簽署并留存知情同意書。4.知情同意書內(nèi)容全面、寫明聯(lián)系方式。一、受試者管理受試者依從性也是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的保障。二、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理要素資質(zhì)要求、基本條件、專業(yè)團(tuán)隊(duì)二、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理要素——團(tuán)隊(duì)構(gòu)成1.團(tuán)隊(duì)人員不應(yīng)大部分由護(hù)士構(gòu)成，醫(yī)療判斷不能由研究護(hù)士替代臨床醫(yī)生執(zhí)行。2.兼職人員也必須經(jīng)過GCP培訓(xùn)，并獲得證書。3.人員培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)該“與時(shí)俱進(jìn)”，與最新法律法規(guī)、GCP、特定項(xiàng)目相吻合。團(tuán)隊(duì)構(gòu)成三、質(zhì)量管理體系1.項(xiàng)目QA和QC分工應(yīng)明確：

（1）QA：明確團(tuán)隊(duì)質(zhì)量管理體系，負(fù)責(zé)質(zhì)控總體系構(gòu)建；

（2）QC：具體項(xiàng)目每一個(gè)操作環(huán)節(jié)質(zhì)量的控制。2.QA/QC工作應(yīng)落實(shí)到在研項(xiàng)目，不應(yīng)成為事后質(zhì)控。四、試驗(yàn)場(chǎng)所和設(shè)施管理四、試驗(yàn)場(chǎng)所和設(shè)施管理五、試驗(yàn)用藥品管理1.受試者服藥記錄，藥物接收均采用編號(hào)記錄。

編號(hào)應(yīng)有唯一性、連續(xù)性和可溯源性。2.藥品的隨機(jī)化管理，必須由研究者管理。3.空包裝與試驗(yàn)用藥品數(shù)量保持一致。4.藥品不能由申辦方人員分開打包管理。六、生物樣本管理生物樣本編號(hào)管理：編號(hào)清晰、唯一性、可溯源七、儀器設(shè)備管理1.儀器設(shè)備齊全、標(biāo)準(zhǔn)合規(guī)，在醫(yī)院運(yùn)營模式下，可以保證完成方案規(guī)定檢查和檢測(cè)項(xiàng)目。2.試驗(yàn)前儀器應(yīng)該進(jìn)行校準(zhǔn)、試調(diào)（例如搶救設(shè)備、離心機(jī)）。3.設(shè)備年檢的質(zhì)量合格證應(yīng)留存。七、儀器設(shè)備管理八、試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理保證數(shù)據(jù)：可溯源、清晰、同步記錄、原始性、真實(shí)性、完整性。要求：試驗(yàn)數(shù)據(jù)及時(shí)歸檔和保存藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目核查中的常見問題藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目核查中的常見問題與處理原則要點(diǎn)

藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查目的核查要點(diǎn)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查常見問題與處理原則1.藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查目的

判斷項(xiàng)目數(shù)據(jù)真實(shí)可靠：★針對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,通過數(shù)據(jù)驗(yàn)證檢查(Studyaduit)★判斷臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、可信性★了解該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過程是否符合GCP要求

評(píng)估機(jī)構(gòu)和專業(yè)符合要求：★針對(duì)機(jī)構(gòu)和專業(yè)，以臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施為檢查核心★全面評(píng)估機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理體系★各專業(yè)承擔(dān)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施中執(zhí)行GCP的情況

2.藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗(yàn)的合規(guī)性1.藥物臨床試驗(yàn)在具有藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的醫(yī)院進(jìn)行2.具有合法的《藥物臨床試驗(yàn)批件》3.項(xiàng)目開展實(shí)施時(shí)間以倫理批準(zhǔn)時(shí)間為準(zhǔn)倫理審查批件及記錄的原始性及完整性1.有出席倫理審查會(huì)議的簽到表和委員會(huì)議討論的原始記錄2.委員表決票及審查結(jié)論保存完整且與倫理審查批件一致臨床試驗(yàn)部分（以研究數(shù)據(jù)的真實(shí)完整性為關(guān)注點(diǎn)）2.藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)

1.受試者資料的完整性：★分中心小結(jié)、篩選表、入選表、完成例數(shù)與實(shí)際例數(shù)一致；★方案符合篩選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，其篩選成功率合理；★受試者鑒認(rèn)代碼表或篩選、體檢等原始記錄應(yīng)涵蓋受試者身份信息（身份證、聯(lián)系方式），以便核查受試者的真實(shí)性；★對(duì)受試者醫(yī)學(xué)判斷必須由醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行并記錄，醫(yī)護(hù)人員有執(zhí)業(yè)許可證。2.知情同意書的簽署與試驗(yàn)過程的真實(shí)完整性：★已簽署的知情數(shù)量必須與總結(jié)報(bào)告中的篩選、入選病例數(shù)一致★知情同意書簽署時(shí)間不早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間記錄。2.藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)

1.臨床試驗(yàn)過程記錄以及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源：★臨床試驗(yàn)的原始記錄，如執(zhí)行方案、CRF、采血記錄、接種記錄、觀察記錄受試者日記卡等保存完整；被查任何一項(xiàng)不完整、不真實(shí)的數(shù)據(jù)。2.知情同意書的簽署與試驗(yàn)過程的真實(shí)完整性：★已簽署的知情同意書數(shù)量必須與總結(jié)報(bào)告中的篩選、入選病例數(shù)一致★知情同意書簽署時(shí)間不早于倫理批準(zhǔn)時(shí)間記錄知情同意書必須由本人或者法定代理人簽署。2.藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)：1.心電圖不能溯源，要留存醫(yī)生報(bào)告、要核實(shí)；2.用藥與體重有關(guān)的，需要計(jì)算用藥量；3.門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄與門診病歷（研究病歷）的關(guān)聯(lián)性；4.受試者用藥應(yīng)有記錄，如日記卡。5.核查門診受試者的CRF中入組、訪視、病情記錄等信息與門診病歷（研究病歷）的關(guān)聯(lián)性6.核查CRF中AE的記錄及判斷與原始病歷/總結(jié)報(bào)告一致性，核實(shí)并記錄漏填例數(shù)。3.項(xiàng)目數(shù)據(jù)核查常見問題與處理原則依據(jù)核查標(biāo)準(zhǔn)核查標(biāo)準(zhǔn)3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性3.5臨床過程記錄及檢查數(shù)據(jù)溯源3.2倫理審查的規(guī)范、原始及完整性3.3知情同意書簽署與試驗(yàn)過程關(guān)聯(lián)性3.4受試者篩選/入組數(shù)據(jù)性的完整性3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性承擔(dān)單位必須具備臨床試驗(yàn)運(yùn)行管理能力1.研究團(tuán)隊(duì)的要求

（1）組成合理、分工明確（2）成員均由主要研究者授權(quán)并注明參與研究的起止時(shí)間3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性試驗(yàn)前常見問題：（1）簡(jiǎn)歷不更新（2）增加的研究者未重新培訓(xùn)（3）授權(quán)表記錄與研究者在項(xiàng)目具體工作不一致（4）SAE的判定是否由PI決定3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性試驗(yàn)前常見問題：（1）缺少職責(zé)分工表；（2）職責(zé)分工更新不及時(shí)；（3）試驗(yàn)啟動(dòng)前，主要研究人員未根據(jù)每個(gè)人的資格填寫職責(zé)分工表并細(xì)化在研究中的分工；（4）分工表未經(jīng)主要研究者授權(quán)并簽名。3.1承擔(dān)單位臨床試驗(yàn)條件及合規(guī)性試驗(yàn)中常見問題：（1）醫(yī)學(xué)事件的判斷未按方案執(zhí)行；（2）培訓(xùn)不充分；（3）特殊操作流程未掌握；（4）拆應(yīng)急信封的流程未執(zhí)行方案要求。3.2倫理審查的規(guī)范、原始及完整性*倫理委員會(huì)會(huì)議審查的原始記錄*倫理委員會(huì)討論意見的會(huì)議記錄*關(guān)于項(xiàng)目審查討論內(nèi)容記錄無實(shí)質(zhì)性記錄*委員表決票數(shù)及審查結(jié)論保存原始資料*委員表決票數(shù)與倫理審查批件數(shù)據(jù)相符*倫理審查批件與方案，知情同意書/方案版本號(hào)一致性3.2倫理審查的規(guī)范、原始及完整性倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)后的審查批件1.《藥物臨床試驗(yàn)批件》審批結(jié)論與時(shí)效性2.項(xiàng)目開始實(shí)施時(shí)間與倫理批件時(shí)間不相符3.項(xiàng)目倫理審批時(shí)間與CFDA批件時(shí)間的不相符

（目前先有批件，再倫理審查）4.倫理批件中關(guān)于跟蹤審查，未按批件要求實(shí)施3.3知情同意書簽署與試驗(yàn)過程關(guān)聯(lián)性

★知情同意書上姓名、日期該由病人自己簽署?！镏橥鈺残枰Ａ粞芯空叩穆?lián)系方式。★知情同意書必須給病人一份?！锶绻诤炇鹬榍耙惶熳龅臋z查，要判斷是否符合方案要求，必須在方案中說明?！锖藢?duì)倫理的批件上知情同意書的版本號(hào)?！镒o(hù)士可協(xié)調(diào)研究者完成知情同意書的過程。3.4受試者篩選、入組數(shù)據(jù)的完整性項(xiàng)目歸檔資料的完整性1.必須要有資料管理分類目錄。2.資料檔案保管設(shè)施符合要求。3.啟動(dòng)前方案必須有申辦方和PI共同簽名，注明日期。4.啟動(dòng)后倫理委員會(huì)對(duì)研究遞交資料審查結(jié)果為“作必要修改后同意”，缺少最終“同意”的批示。項(xiàng)目檢查中歸檔資料的完整性：

3.4受試者篩選、入組數(shù)據(jù)的完整性項(xiàng)目實(shí)施過程中受試者的篩選、入組要求1.診斷、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)等項(xiàng)目與方案一致

2.安排受試者進(jìn)行研究訪視并接受相關(guān)的體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查，并記錄完整。3.受試者例數(shù)與實(shí)際例數(shù)一致4.原始資料中受試者身份鑒別信息（姓名、住院號(hào)、身份證號(hào)等）齊全，保證可以信息溯源。3.4受試者篩選、入組數(shù)據(jù)的完整性3.5臨床過程記錄及檢查數(shù)據(jù)溯源原始資料常見問題匯總：1.實(shí)驗(yàn)室檢查未做或缺項(xiàng)。（違背方案）2.訪視超窗。3.使用禁忌藥物。4.缺乏給藥記錄（給藥劑量、間隔及給藥途徑信息）。5.療效評(píng)價(jià)未按照方案。3.5臨床過程記錄及檢查數(shù)據(jù)溯源原始資料常見問題匯總：6.入組/排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的化驗(yàn)報(bào)告晚于入組時(shí)間（我院在研項(xiàng)目出現(xiàn)此類問題，嚴(yán)重的問題需匯報(bào)倫理委員會(huì)）。7.申辦者的稽查未記錄并對(duì)相關(guān)問題未進(jìn)行改進(jìn)。8.原始資料（病歷、實(shí)驗(yàn)室報(bào)告、日記卡、給藥記錄）每次記錄時(shí)，未簽上記錄者的姓名和日期（CRF不屬于原始記錄）3.5臨床過程記錄及檢查數(shù)據(jù)溯源試驗(yàn)藥物的管理要求：1.試驗(yàn)用藥物由專人、專柜保管、保存條件符合方案要求2.目前提倡中心藥房管理；3.完整的溫濕度記錄；4.試驗(yàn)用藥應(yīng)保證發(fā)放、給藥記錄與回收數(shù)據(jù)一致。試驗(yàn)藥物的管理流程SAE報(bào)告處理1.不良事件及SAE要有報(bào)告記錄（實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告需研究者簽名和審閱日期）2.所有不良事件記錄應(yīng)包括（起止時(shí)間、程度、相關(guān)性、處理以及轉(zhuǎn)歸）3.SAE報(bào)告應(yīng)保留傳真報(bào)告/簽收回執(zhí)/郵件信息。3.5臨床過程記錄及檢查數(shù)據(jù)溯源新形勢(shì)下開展倫理委員會(huì)工作的新要求和挑戰(zhàn)一、主要依據(jù)

中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》－2017.10.08：共六部分：三十六條總局辦公廳公開征求《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法》－2017.12.20總局關(guān)于適用《國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）》二級(jí)指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號(hào)）－2018.01.25《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》解讀：1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定實(shí)行備案制2.支持臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員開展臨床試驗(yàn)3完善倫理委員會(huì)機(jī)制4提高倫理委員會(huì)審查效率《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》解讀：5.優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序6.接受境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)7.支持拓展性臨床試驗(yàn)8.嚴(yán)肅查處數(shù)據(jù)造假行為二、新要求和挑戰(zhàn)二、新要求和挑戰(zhàn)ICHGCP原則倫理審查依據(jù)ICHGCP:E6(R2)1.符合《赫爾辛基宣言》的倫理原則。2.當(dāng)預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方開始或繼續(xù)臨床試驗(yàn)。3.受試者的權(quán)益和安全是臨床試驗(yàn)考慮的首要因素，并高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)獲益的考慮。4.凡涉及醫(yī)學(xué)判斷或臨床決策必須由臨床醫(yī)生作出。二、新要求和挑戰(zhàn)

1.倫理委員會(huì)職責(zé)：保證受試者的權(quán)益和安全，特別應(yīng)關(guān)注弱勢(shì)受試者；對(duì)研究者的資質(zhì)進(jìn)行審查；確保在知情同意書及其他書面資料說明了給受試者補(bǔ)償?shù)男畔ⅰ?.組成和運(yùn)行：至少5名成員、至少1名非科學(xué)領(lǐng)域、至少1名獨(dú)立于研究機(jī)構(gòu)試驗(yàn)單位成員；只有獨(dú)立于研究者和申辦者的IR