(6.1.1)-6.凍干制劑制劑工藝與設(shè)計(jì)

第六章凍干制劑

本章學(xué)習(xí)要求：1．掌握凍干制劑的基本特點(diǎn)、質(zhì)量要求、基本處方構(gòu)成、凍干原理與過程，掌握制備原理、制備方法與工藝流程，熟悉主要生產(chǎn)設(shè)備的作用、原理、構(gòu)造、參數(shù)等。2．熟悉中試放大的基本要求、重要生產(chǎn)參數(shù)的設(shè)置與優(yōu)化、重要質(zhì)量控制點(diǎn)、注意事項(xiàng)，工藝驗(yàn)證的基本要求、重要設(shè)備、工藝過程的驗(yàn)證方法。3．了解生產(chǎn)過程中常見問題和處理方法。第一節(jié)概述一、定義：凍干制劑又稱粉針，指臨用前用滅菌注射用水溶解后注射的注射劑型。適用于水不穩(wěn)定藥物。二、分類1、注射用冷凍干燥制品2、注射用無菌分裝產(chǎn)品三、質(zhì)量要求：1、粉末無異物；2、粉末粒度適宜，便于分裝；3、無菌；4、無熱原等。四、冷凍干燥制品的特點(diǎn)避免藥品因高熱而分解；產(chǎn)品質(zhì)地疏松,加水迅速溶解；含水量低(1%～3%)；產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確,外觀優(yōu)良；溶劑不能隨意選擇；需特殊設(shè)備，成本較高。

無菌分裝存在問題：1、裝量差異：物料流動(dòng)性差導(dǎo)致，物料含水量、吸潮等。2、可見異物：物料處理過程污染3、無菌問題：無菌操作4、吸潮變質(zhì)：膠塞透氣性、鋁蓋不嚴(yán)等。第二節(jié)冷凍干燥技術(shù)冷凍干燥(freezedrying)：系指把含有大量水分的物料預(yù)先進(jìn)行降溫，凍結(jié)成冰點(diǎn)以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣形式除去，從而得到干燥產(chǎn)品的一種技術(shù)。一、冷凍干燥原理：將被干燥的物品先凍結(jié)到三相點(diǎn)溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份(冰)直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品干燥。二、冷凍干燥粉末的制備工藝

（一）冷凍干燥制備工藝流程分裝再干燥升華干燥藥液安瓿或小瓶預(yù)凍封口質(zhì)檢成品（二）冷凍干燥步驟1、測(cè)定產(chǎn)品共熔點(diǎn)：新產(chǎn)品凍干時(shí)，先應(yīng)測(cè)出其低共熔點(diǎn)，然后控制冷凍溫度在低共熔點(diǎn)以下，以保證冷凍干燥的順利進(jìn)行。低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過程中，冰和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物(低共溶混合物)時(shí)的溫度。測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法，熱分析法通過繪制冷卻曲線就可求出。甘氨酸水溶液DSC圖其低共熔溫度為-3.5℃，故其升華干燥理論上允許的最高溫度是共熔溫度。但實(shí)際產(chǎn)品溫度應(yīng)控制比這個(gè)溫度低幾度，以保證在凍干過程中不致于產(chǎn)生熔化現(xiàn)象。2、預(yù)凍：預(yù)凍為恒壓降溫過程。使溶液凍結(jié)成固體，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點(diǎn)10～20℃以保證冷凍完全，預(yù)凍時(shí)間一般2～3小時(shí)，有些品種需要更長(zhǎng)時(shí)間。如冷凍不完全，減壓時(shí)可能沸騰噴瓶。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法。速凍法是在產(chǎn)品進(jìn)箱之前，先把凍干箱溫度降到-45℃以下，再將制品裝入箱內(nèi)，這樣急速冷凍，形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成結(jié)晶粗，但有利于提高凍干效率。實(shí)際工作中應(yīng)根據(jù)情況選用。3、升華干燥：升華干燥為冷凍干燥的主要過程。首先恒溫減壓，高真空條件下加熱使冰升華。一次升華法：適用于共熔點(diǎn)為-10～-20℃且溶液濃度、粘度不大的制品，裝量厚度為10～15mm。反復(fù)預(yù)凍升華法：適用于低共熔點(diǎn)較低，或粘稠等難于凍干產(chǎn)品如蜂蜜等。凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密閉的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)升華成水蒸汽溢出，而使產(chǎn)品干燥。當(dāng)全部冰晶除去，升華干燥就完成了，此時(shí)除去全部水分的90%左右。產(chǎn)品在升華干燥時(shí)要吸收能量，因此升華階段必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱凍干箱真空度下降至規(guī)定值以下，即可開始給制品加熱凍干箱溫度控制在10~30Pa之間，最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行干燥層和凍干層的界面到達(dá)瓶底并消失；產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品擱板溫度；凍干箱的壓力下降到與冷凝器的壓力接近且兩者壓力差保持不變。如何判斷升華干燥結(jié)束？4、再干燥：升華干燥結(jié)束后，產(chǎn)品中還存在10%左右的水分。水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子吸附在藥品上的結(jié)合水，因而要去除這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。這部分是未凍結(jié)的。為盡可能除去殘余的水，需要進(jìn)一步再干燥。再干燥的溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定如0C或25C。如果制品共熔點(diǎn)較高，可將溫度升高至允許的最高溫度，維持一定時(shí)間，使殘余水分含量大于預(yù)定值，整個(gè)干燥過程結(jié)束。冷凍干燥曲線示意圖主要由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)和控制系統(tǒng)四部分組成。（四）冷凍干燥過程中常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象及處理方法1.含水量偏高：原因：裝入容器液層過厚，超過10～15mm；干燥過程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少；真空度不夠，冷凝器溫度偏高等，均可造成含水量偏高，解決辦法：可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其它相應(yīng)的辦法解決。2.噴瓶

原因：主要預(yù)凍溫度過高，產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí)；升華時(shí)供熱過快，局部過熱，部分制品熔化為液體，在高真空條件下，少量液體從已干燥的固體界面下噴出而形成噴瓶。解決辦法：為了防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下10～20℃，同時(shí)加熱升華，溫度不要超過共熔點(diǎn)。3.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒

原因：可能是凍干時(shí)，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣穿過阻力很大，水蒸汽在已干層停滯時(shí)間較長(zhǎng)，使部分藥品逐漸潮解，以致體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。粘度較大的樣品更易出現(xiàn)這類現(xiàn)象。解決辦法：主要從配制處方和凍干工藝兩方面考慮，可以加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出，產(chǎn)品外觀就可得到改善。例1注射用輔酶A處方：輔酶A56.1單位水解明膠(填充劑)5mg

甘露醇(填充劑)10mg葡萄糖酸鈣(填充劑)1mg

半胱氨酸(穩(wěn)定劑)0.5mg制法：上述各成分用適量注射用水溶解后，無菌過濾，分裝于安瓿中，每支0.5ml，冷凍干燥后封口，漏氣檢查即得。例2注射用阿糖胞苷處方：鹽酸阿糖胞苷500g5%氫氧化鈉適量

注射用水加至1000ml制法：無菌操作稱取阿糖胞苷，置無菌容器中，加無菌注射用水至約95ml，攪拌使