調(diào)控毛囊發(fā)育的活性因子與信號(hào)通路綜述,發(fā)育生物學(xué)論文

調(diào)控毛囊發(fā)育的活性因子與信號(hào)通路綜述,發(fā)育生物學(xué)論文摘要：毛囊發(fā)育具有周期性,其發(fā)育周期受多種調(diào)控。生物體內(nèi)的一些生長(zhǎng)因子如VEGF、HSP和EGF等能夠通過(guò)直接或間接的方式影響毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育;一些如Wnt,BMP/TGF等相關(guān)信號(hào)通路也對(duì)毛囊周期等生命活動(dòng)具有調(diào)控作用。筆者綜述了與毛囊發(fā)育相關(guān)的生長(zhǎng)因子、激素、活性蛋白以及信號(hào)通路的研究進(jìn)展,并結(jié)合研究現(xiàn)在狀況瞻望將來(lái)研究熱門和應(yīng)用前景。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：毛囊發(fā)育;信號(hào)通路;生長(zhǎng)因子;Abstract：Thedevelopmentofhairfollicle(HF)iscyclical,anditscyclogenyisregulatedbymanyfactors.ThegrowthfactorssuchasVEGF,HSPandEGFcanaffectthegrowthanddevelopmentofhairfolliclesinadirectorindirectway.Somesignalingpathways,suchasWntandBMP/TGFbetaalsoregulatehairfolliclecycleandotherlifeactivities.WesummarizedtheresearchprogressontheregulatorsforHFdevelopment,includinggrowthfactors,hormones,activeproteinsandsignalpathways.Finally,weputforwardthepotentialresearchhotspotandapplicationprospectofHFdevelopment.Keyword：hairfollicledevelopment;signalingpathway;growthfactor;0、引言毛囊位于皮膚真皮乳頭層,是由表皮和間葉細(xì)胞互相作用構(gòu)成的,是由多層細(xì)胞如結(jié)締組織鞘、內(nèi)、外毛根鞘等構(gòu)成的復(fù)雜器官。毛囊作為皮膚附屬物,是毛發(fā)的生長(zhǎng)器官。作為皮膚的附屬物,毛囊一般是在晚期胚胎發(fā)生時(shí)被誘導(dǎo),在這個(gè)經(jīng)過(guò)中,構(gòu)成毛囊的上皮細(xì)胞強(qiáng)烈增殖并深深進(jìn)入皮膚進(jìn)而構(gòu)成毛球。毛囊基質(zhì)細(xì)胞在這里之后會(huì)進(jìn)行分區(qū),向上移動(dòng)生長(zhǎng)同心毛囊層。毛囊干細(xì)胞(Hairfolliclestemcell,HFSC)存在于毛囊中,在多種活性物質(zhì)及信號(hào)通路的調(diào)節(jié)下分化成不同的細(xì)胞進(jìn)而維持毛囊組織的自我更新。在小鼠中,毛囊的形態(tài)發(fā)生一般是在出生后兩周完成的,然后毛囊開場(chǎng)進(jìn)入生長(zhǎng)周期。毛囊的生長(zhǎng)周期分為生長(zhǎng)期(anagen)、退行期(collagen)和休止期(telogen);退行期是毛囊周期的毀壞階段,在這里期間,有三分之二的毛囊細(xì)胞死亡,在小鼠退行期早期通過(guò)激光炙烤技術(shù)去除真皮毛乳頭,會(huì)導(dǎo)致基底上皮細(xì)胞死亡數(shù)減少,進(jìn)而影響毛囊生長(zhǎng)[1]。在休止期,毛囊干細(xì)胞處于靜息狀態(tài),并在毛囊隆突部的干細(xì)胞小體中積累。最后,在生長(zhǎng)期時(shí),干細(xì)胞將被激活并產(chǎn)生新的毛發(fā)。毛囊發(fā)育的周期性是一個(gè)重要的生物時(shí)鐘,它相應(yīng)的特性已經(jīng)被研究了很多年,一些信號(hào)通路已經(jīng)被研究發(fā)現(xiàn)與毛囊的形態(tài)發(fā)生以及生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān),不同或同一個(gè)體在不同的生長(zhǎng)狀態(tài)和不同部位的毛囊周期變化存在差異,只要胚胎或幼齡動(dòng)物的毛囊都處于生長(zhǎng)狀態(tài)。如在毛囊干細(xì)胞中,Shh信號(hào)通路在其生長(zhǎng)期的時(shí)候能加強(qiáng)基質(zhì)細(xì)胞的增殖,而Tgf/Bmp信號(hào)則在退行期是能誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞的死亡。幾項(xiàng)研究報(bào)告也相應(yīng)發(fā)現(xiàn)一些生長(zhǎng)因子、激素、活性蛋白等對(duì)毛囊的周期調(diào)控具有一定作用;同一信號(hào)通路中不同因子對(duì)毛囊發(fā)育也有一些不同的作用,如FGF信號(hào)通路中,FGF7和FGF10在生長(zhǎng)期中控制細(xì)胞增殖,而FGF18則主要是保持頭發(fā)靜止,防止毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期。通過(guò)對(duì)這些相關(guān)通路和因子的研究,將會(huì)為探尋求索毛囊構(gòu)成發(fā)生等的相關(guān)機(jī)理提供幫助,并為臨床研究奠定理論基礎(chǔ)。1、調(diào)控毛囊發(fā)育的幾類活性因子1.1、促進(jìn)毛囊發(fā)育的因子生物體內(nèi)的一些生長(zhǎng)因子,能夠通過(guò)直接或間接的方式影響毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育。如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)能通過(guò)誘導(dǎo)真皮毛乳頭血管發(fā)生而調(diào)控毛囊的周期性循環(huán),進(jìn)而維持或促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)[2];胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulinlikegrowthfactor1,IGF-1)能夠通過(guò)其受體(IGF-1R)刺激毛囊細(xì)胞增殖,而淫羊藿苷作為一種黃酮類化合物則能夠通過(guò)體外刺激IGF-1的表示出來(lái)加速毛發(fā)從休止期到生長(zhǎng)期的過(guò)渡,進(jìn)而刺激毛發(fā)生長(zhǎng)[3];肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocytegrowthfactor,HGF)是一種旁分泌激素,HGF及其受體(c-met)在上皮-間充質(zhì)過(guò)渡中起著重要的作用,在毛囊細(xì)胞的生長(zhǎng)期大量表示出而其他兩個(gè)時(shí)期表示出較弱[4]。構(gòu)建人HGF基因載體-pTARGET-hHGF,使hHGF在體外表示出,發(fā)現(xiàn)HGF具有促進(jìn)毛囊組織再生、改善卵泡發(fā)育以及抗凋亡的作用[5]。激素作為內(nèi)分泌細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)物質(zhì),對(duì)毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用。由松果體分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌活性物質(zhì)褪黑素(melatonin,MLT)對(duì)毛囊生長(zhǎng)有著積極的作用;褪黑素能夠顯著抑制自由基產(chǎn)生,提高抗氧化能力,具有顯著的抗凋亡作用,對(duì)體外培養(yǎng)的內(nèi)蒙古絨山羊毛囊干細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用[6]。除一些生長(zhǎng)因子和激素等活性因子外,一些基因及其產(chǎn)物也對(duì)毛囊發(fā)育有著促進(jìn)作用。對(duì)絨山羊胎兒發(fā)育期間皮膚Bcl-2/Bax的研究發(fā)現(xiàn),Bcl-2能夠抑制毛囊細(xì)胞的凋亡,這兩種蛋白同時(shí)表示出于絨山羊次級(jí)毛囊、皮脂腺、汗腺和表皮等部位[7],預(yù)示這兩種蛋白共同介入由次級(jí)毛囊產(chǎn)生的羊絨的生長(zhǎng)調(diào)控。小鼠皮膚角質(zhì)細(xì)胞的相關(guān)基因蛋白磷酸酶2A蛋白C亞基(Ppp2ca)基因?qū)ζつw毛發(fā)毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育有著顯著的影響。另外,組織學(xué)法分析顯示,缺失Ppp2ca的小鼠其形態(tài)發(fā)生和毛囊再生系統(tǒng)被毀壞,這講明Ppp2c在表皮和毛囊發(fā)育中起著特別重要的作用[8]。熱休克蛋白(heatshockprotein,HSP)作為一種分子伴侶,在哺乳動(dòng)物毛囊細(xì)胞中的主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞生理生化功能并在一定程度上抑制凋亡、保衛(wèi)細(xì)胞等。有研究表示清楚,HSPs家族(如Hsp27)在毛囊細(xì)胞的生長(zhǎng)期大量表示出而在退行期和休止期表示出較弱,由此推斷HSPs可能在毛囊細(xì)胞的增殖與毛發(fā)生長(zhǎng)中起促進(jìn)作用[9];蛋白磷酸酶2A(PP2A)作為生物體內(nèi)主要的絲/蘇氨酸磷酸酶,在細(xì)胞周期調(diào)控以及發(fā)育中有重要作用,PP2A能夠使Wnt信號(hào)通路中的Axin和APC去磷酸化,抑制-catenin的降解,進(jìn)而調(diào)控Wnt信號(hào)通路使毛囊從休止期進(jìn)入生長(zhǎng)期。除此之外,由11個(gè)氨基酸組成的短肽環(huán)孢菌素A(CyclosporineA,CyA)作為一種免疫抑制劑能夠通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞增殖,進(jìn)而抑制小鼠毛囊進(jìn)入退行期,延長(zhǎng)生長(zhǎng)期,導(dǎo)致毛囊過(guò)度活潑踴躍和毛發(fā)的過(guò)度生長(zhǎng);同時(shí)CyA還能夠引起VEGF、HGF和神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nervegrowthfactor,NGF)表示出的增加[10]。1.2、抑制毛囊發(fā)育的因子在毛囊生長(zhǎng)發(fā)育經(jīng)過(guò)中,除了相應(yīng)因子的促進(jìn)作用外,還有一些生長(zhǎng)因子起著抑制作用,它們通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡或抑制毛囊相關(guān)信號(hào)通路等方式誘導(dǎo)毛囊提早由生長(zhǎng)期進(jìn)入退行期。表皮生長(zhǎng)因子(Epidermalgrowthfactor,EGF)在毛囊形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮著重要作用,主要介入上皮細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化經(jīng)過(guò),促進(jìn)毛囊間上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)毛囊提早由生長(zhǎng)期進(jìn)入退行期;作為凋亡因子的Caspase和凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis-inducingfactor,AIF)與毛囊細(xì)胞凋亡也有著密切關(guān)系;caspase-7[11]以及AIF都能夠促進(jìn)毛囊的凋亡。與壓力相關(guān)神經(jīng)激素-糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoids,GHs)受HFs分泌,它會(huì)誘導(dǎo)真皮乳頭細(xì)胞分泌DKK1(退行期誘導(dǎo)劑),進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)毛囊的生長(zhǎng)應(yīng)激出現(xiàn)障礙[12]。TR3,又被稱為NGFI-B、Nur77,屬于類固醇/甲狀腺/類維生素A轉(zhuǎn)錄因子超家族的一員,它在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡中發(fā)揮著重要的作用。TR3存在于毛囊干細(xì)胞隔間中,它與雄激素(Dihydrotestosterone,DHT)有著協(xié)同作用,調(diào)節(jié)DHT對(duì)角質(zhì)細(xì)胞的部分抑制作用[13]。另外,近年發(fā)現(xiàn)小鼠Gsdma3基因的突變會(huì)干擾小鼠毛囊退行期的構(gòu)成并上調(diào)caspase-3的表示出,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,這講明Gsdma3對(duì)誘導(dǎo)毛囊進(jìn)入退行期發(fā)揮著重要作用[14]。作為DNA復(fù)制的關(guān)鍵蛋白,細(xì)胞分裂周期蛋白6(Celldivisioncycleprotein6,CDC6)在小鼠毛囊發(fā)育中也起到一定的作用。通過(guò)對(duì)K5-CDC6轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)CDC6在復(fù)層上皮細(xì)胞中過(guò)表示出時(shí)會(huì)延長(zhǎng)小鼠毛囊的休止期,進(jìn)而抑制毛囊生長(zhǎng)發(fā)育[15]。根據(jù)以上的理論實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),總結(jié)與毛囊發(fā)育相關(guān)的因子(表1),發(fā)現(xiàn)如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在內(nèi)的一些生長(zhǎng)因子和其他蛋白,對(duì)毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育有一定的促進(jìn)作用,或是促進(jìn)其盡早進(jìn)入生長(zhǎng)期,或是通過(guò)抑制相關(guān)抑制因子間接地提高毛囊的增殖;還有一些凋亡因子,凋亡促進(jìn)因子以及一些蛋白因子對(duì)毛囊的生長(zhǎng)發(fā)育有一定的抑制作用,或是直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,或是通過(guò)相關(guān)信號(hào)通路間接抑制毛囊的發(fā)育。2、毛囊發(fā)育相關(guān)的信號(hào)通路毛囊是哺乳動(dòng)物唯一終生呈周期性生長(zhǎng)的器官,毛囊的發(fā)育遭到多個(gè)信號(hào)通路的調(diào)控。2.1、Wnt及其相關(guān)信號(hào)通路作為一類分泌型脂質(zhì)修飾糖蛋白家族,Wnt家族對(duì)毛囊的發(fā)育起著重要的調(diào)控作用[22]。Wnt信號(hào)通路可分為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路和非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路。Wnt/-catenin信號(hào)通路是由Wnt蛋白、-catenin、松懈蛋白和APC復(fù)合物等組成的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路,具有調(diào)控毛發(fā)生長(zhǎng)周期、促進(jìn)毛囊分化的作用[23]。在Wnt信號(hào)通路調(diào)控毛囊功能的經(jīng)過(guò)中,有一些與之相關(guān)的因子通過(guò)本身的構(gòu)造功能特點(diǎn)直接或間接地影響毛囊生長(zhǎng),如DKK1、SFRP2和SFRP4。DKK蛋白是經(jīng)典WNT信號(hào)通路的抑制因子,其表示出于毛囊發(fā)育的起始期。過(guò)表示出的DKK1會(huì)抑制毛囊的再生[18]。SFRP2(secretedfrizzled-relatedprotein2)是一類胞外分泌型卷曲相關(guān)蛋白,是SFRP家族成員,它作為Wnt信號(hào)的抑制劑,既能抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路又能抑制非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路,SFRP2可能在退行期通過(guò)抑制角質(zhì)細(xì)胞增殖和Wnt通路來(lái)影響毛囊生長(zhǎng)[19]。重組人的SFRP2基因與重組小鼠的Wnt3a共同作用時(shí)會(huì)提高由Wnt3a調(diào)節(jié)的-catenin的活性,進(jìn)而提高體外培養(yǎng)的毛乳頭細(xì)胞的Wnt/-catenin信號(hào)通路[24]。SFRP4(secretedfrizzled-relatedprotein4)通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制Wnt因子與Frizzled受體的結(jié)合而抑制Wnt信號(hào)通路。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Sfrp4、Wnt3、Wnt10a基因在絨山羊胚胎不同時(shí)期皮膚中呈現(xiàn)共差異表示出,可能在毛囊發(fā)生中發(fā)揮重要作用[25]。另外作為非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的代表成分-Wnt5a對(duì)-catenin信號(hào)活性及毛囊細(xì)胞的增殖和分化都有著重要的抑制作用[21]。SonicHedgehog(SHH)蛋白是Hedgehog(HH)家族中的一種分泌糖蛋白。SHH是Hedgehog通路中唯一一個(gè)表示出在毛囊上皮基板中的成員。SHH信號(hào)不僅與Wnt/-catenin信號(hào)具有著類似的作用,而且它還能通過(guò)影響真皮和上皮細(xì)胞的增殖,進(jìn)而調(diào)控上皮生長(zhǎng)和毛乳頭的構(gòu)成,是毛囊表皮基底細(xì)胞構(gòu)成所必不可少的信號(hào)通路[26]。與Shh信號(hào)相關(guān)的Patched(Ptc)和Patched-2(Ptch2),是Shh信號(hào)重要的受體基因[27],Ptc和Ptch2能夠通過(guò)影響Shh信號(hào)通路來(lái)影響毛囊生長(zhǎng)發(fā)育。表1毛囊發(fā)育相關(guān)因子及其作用注:+表示具有促進(jìn)作用;-表示具有抑制作用。與Wnt及SHH信號(hào)通路關(guān)系密切的還有外胚葉發(fā)育不全蛋白(ectodysplasin-A,EDA)信號(hào)通路。EDA是腫瘤壞死因子(TNF)家族的新成員,它與牙齒、羽毛及毛發(fā)等構(gòu)造的性狀有關(guān),包括3個(gè)主要的基因產(chǎn)物(EDA,EDAR,EDARADD)[28]。核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(NF-B)在表皮的形態(tài)發(fā)生經(jīng)過(guò)中起著重要的作用,EDA可通過(guò)刺激NF-B來(lái)調(diào)控Wnt和SHH等信號(hào)通路。當(dāng)NF-B缺失時(shí),小鼠的前基板將無(wú)法正常構(gòu)成基板(placode)[29]。在毛囊中的EDA信號(hào)通路可被歸納為EDAEDAREDARADDNF-BSHH、Wnt和FGF。作為NF-B的靶基因LIM/同源框轉(zhuǎn)錄因子Lhx2假如缺失的話會(huì)使胚胎的毛囊發(fā)育表現(xiàn)出異常,TGF-2信號(hào)也會(huì)介入到NF-B-Lhx2通路中,共同調(diào)節(jié)初級(jí)毛囊的發(fā)生[30]。EDA在毛囊中的生理活動(dòng)需要與Wnt信號(hào)通路的一個(gè)靶基因(EDAR)結(jié)合才能進(jìn)行,它們通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)受體EDARADD和NF-B來(lái)調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路;EDA/EDAR/NF-B信號(hào)位于Wnt誘導(dǎo)信號(hào)的下游,其主要作用是改變初生毛囊長(zhǎng)出的毛發(fā)形狀并使器官連續(xù)構(gòu)成[29]。2.2、BMP/TGF及相關(guān)信號(hào)通路骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)除BMP1外都屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)超家族成員。BMP是一種二聚體分子,其成員有40多個(gè)。BMP需要通過(guò)與特定受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)功能。BMPs有兩種受體:I型受體(BmpR-Ia,BmpR-Ib,ActR-Ia)和II型受體(BMPRII,ActRIIA,ActRIIB)[31]。TGF在表皮和毛囊中的作用是抑制體外培養(yǎng)角質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞的增殖。TGF/BMP在毛囊生長(zhǎng)和發(fā)育中的作用類似,都是抑制細(xì)胞增殖,促使毛囊由生長(zhǎng)期過(guò)渡到退行期。作為BMP的拮抗因子,Noggin對(duì)BMP有著調(diào)控作用,生長(zhǎng)期毛囊BMP信號(hào)下調(diào),而Noggin增加。另外,構(gòu)建缺失Noggin型轉(zhuǎn)基因小鼠并給與于Noggin蛋白刺激,能誘導(dǎo)本來(lái)處于休止期的毛囊進(jìn)入生長(zhǎng)期[32]。Hoxc13屬于Hox(Homobox)基因家族Abd-B類成員之一,與毛囊構(gòu)成和毛發(fā)生長(zhǎng)密切相關(guān)。TGF-1信號(hào)能夠通過(guò)磷酸化的smad2促使毛囊進(jìn)入退行期,而Hoxc13則能夠通過(guò)抑制磷酸化smad2的活性來(lái)調(diào)控毛囊周期,延長(zhǎng)生長(zhǎng)期[33];FOXC1轉(zhuǎn)錄因子作為Fox轉(zhuǎn)錄因子家族的成員之一在毛囊中的作用是激活Nfatc1和BMP信號(hào),進(jìn)而調(diào)控毛囊干細(xì)胞的靜止[34]。在毛囊干細(xì)胞及隆突部中,FOXC1主要作為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器來(lái)行使功能,FOXC1的缺失會(huì)縮短毛囊的生長(zhǎng)周期并引起毛囊干細(xì)胞的過(guò)度生長(zhǎng)[34,35]。Notch信號(hào)通路與BMP/TGF信號(hào)通路關(guān)系密切。Notch信號(hào)通路具有高度的保守性,在毛囊的形態(tài)發(fā)生中Notch家族成員對(duì)毛囊的分化和成熟起著至關(guān)重要的作用。當(dāng)毛囊中存在Notch時(shí),它不僅會(huì)通過(guò)抑制TGF-來(lái)為成熟毛囊細(xì)胞進(jìn)入生長(zhǎng)期提供最佳環(huán)境,而且Notch信號(hào)通路還有助于毛囊構(gòu)造的維持;當(dāng)毛囊中的Notch缺失時(shí),內(nèi)根鞘細(xì)胞將不能增殖分化,毛母質(zhì)的上皮細(xì)胞會(huì)表示出異常而毛囊細(xì)胞的構(gòu)造也會(huì)難以維持[36]。2.3、FGF信號(hào)通路成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblastgrowthfactor,FGFs),不僅僅是很多生物經(jīng)過(guò),包括血管生成、傷口愈合和胚胎發(fā)育等所必需的[37],而且也是調(diào)控毛囊周期性變化及被毛的潛在的調(diào)控因子之一。FGF-FGFR-RTK-Ras-MAPK信號(hào)通路介入細(xì)胞增殖、分化、遷移經(jīng)過(guò),同時(shí)調(diào)節(jié)組織構(gòu)成及修復(fù)等生理生化經(jīng)過(guò)。FGFs家族由22個(gè)構(gòu)造相關(guān)的蛋白(FGF2,FGF4,FGF5,FGF7,FGF10,FGF18,FGF22)組成,它們?cè)谏窠?jīng)元的功能、發(fā)育和代謝以及皮膚和毛囊中起著重要的作用。FGF2能夠促進(jìn)毛乳頭的增殖和真皮膚成纖維細(xì)胞的有絲分裂[38],還能夠作為FGF7毛囊生長(zhǎng)期的拮抗劑。當(dāng)FGF2表示出下降時(shí),毛囊將會(huì)進(jìn)入生長(zhǎng)期;FGF4[16]、FGF10[17]在毛囊細(xì)胞中起著積極的促進(jìn)作用;FGF5作為頭發(fā)的周期調(diào)控因子,具有誘導(dǎo)退行期的作用,FGF5突變后,能夠影響毛發(fā)的生長(zhǎng),進(jìn)而增加人睫毛生長(zhǎng)[20];FGF7可激活毛母質(zhì)細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路,進(jìn)而延長(zhǎng)毛囊的生長(zhǎng)期并且使毛囊延遲進(jìn)入退行期。FGF18的mRNA主要存在于生長(zhǎng)期毛根鞘和休止期毛囊隆突部中,它的主要作用是刺激DNA合成皮膚成纖維細(xì)胞,真皮乳頭細(xì)胞和表皮角質(zhì)構(gòu)成細(xì)胞等,進(jìn)而維持毛囊干細(xì)胞靜止[39]。與FGF信號(hào)通路具有類似功能的還有Gab1。與Grb2偶聯(lián)的接頭蛋白Gab1是哺乳動(dòng)物體內(nèi)含量最多、分布最廣的Gab家族蛋白。作為受體酪氨酸激酶的下游,被多種酪氨酸激酶受體激活。Gab1是介導(dǎo)毛發(fā)周期和毛囊干細(xì)胞自我更新的關(guān)鍵信號(hào)。突變小鼠的Gab1基因后,小鼠毛囊將不會(huì)進(jìn)入退行期并且毛囊干細(xì)胞也會(huì)失去靜止?fàn)顟B(tài)和活力,進(jìn)而不能在隆突部建立干細(xì)胞小體。但是假如有條件的持續(xù)性激活MAPK信號(hào)通路,則能夠恢復(fù)毛發(fā)周期和干細(xì)胞靜止。Gab1和MAPK信號(hào)通路在調(diào)控毛發(fā)周期和毛囊干細(xì)胞自我更新經(jīng)過(guò)中有著重要作用[40]。2.4、JAK-STAT信號(hào)通路JAK-STAT信號(hào)是一種高效、高度調(diào)節(jié)系統(tǒng),主要用于對(duì)基因的表示出調(diào)控。JAK-STAT信號(hào)通路名稱的來(lái)歷牽涉20世紀(jì)90年代早期兩個(gè)蛋白質(zhì)家族的發(fā)現(xiàn)和克隆:Janus激酶(JAK),包括4個(gè)酪氨酸激酶(JAK1,JAK2,JAK3,TYK2);信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT),含有7個(gè)轉(zhuǎn)錄因子(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、Stat5a、STAT5b和STAT6)。JAK-STAT通路對(duì)毛囊干細(xì)胞的活化有調(diào)控作用,Harel等[41]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),使用托法替尼等藥物局部抑制JAK-STAT信號(hào)通路能夠促進(jìn)斑禿的小鼠和人毛發(fā)快速生長(zhǎng),這一發(fā)現(xiàn)為通過(guò)局部影響毛囊周期來(lái)治療脫發(fā)癥提供了新的思路。3、瞻望毛囊的發(fā)生、增殖、發(fā)育及生長(zhǎng)周期是受很多因素調(diào)控的,調(diào)控其生長(zhǎng)發(fā)育的分子機(jī)制當(dāng)前仍存在很多不清楚的地方。(1)毛乳頭細(xì)胞、毛囊基底上、下層細(xì)胞及毛囊干細(xì)胞池等在毛發(fā)生長(zhǎng)經(jīng)過(guò)中的詳細(xì)作用機(jī)制。(2)信號(hào)通路對(duì)毛囊有著特別重要的影響,但是與信號(hào)通路相關(guān)的因子及相關(guān)因子間的互相作用及其機(jī)理還有待進(jìn)一步驗(yàn)證和探究。(3)研究發(fā)現(xiàn)很多基因及其產(chǎn)物、激素、生長(zhǎng)因子及分泌的胞外蛋白質(zhì)對(duì)毛囊生長(zhǎng)有著促進(jìn)和抑制作用,然而,這些功能基因、因子本身表示出的調(diào)控機(jī)制是什么,它們相互間能否有互相作用,它們與多種信號(hào)通路間的相關(guān)性及其作用機(jī)制尚待深切進(jìn)入研究?？傊?隨著對(duì)毛囊發(fā)育及毛發(fā)生長(zhǎng)的影響因子及調(diào)控機(jī)制研究的不斷深切進(jìn)入,已經(jīng)有越來(lái)越多的與毛囊周期及其形態(tài)發(fā)育相關(guān)的基因、活性蛋白和信號(hào)通路陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證。相信將會(huì)有更多影響毛囊發(fā)育和毛發(fā)生長(zhǎng)的因子和調(diào)控機(jī)制被發(fā)現(xiàn)和說(shuō)明,為動(dòng)物絨毛產(chǎn)業(yè)和人類臨床治療提供幫助。以下為參考文獻(xiàn)：[1]MesaKR,RompolasP,ZitoG,etal.Niche-inducedcelldeathandepithelialphagocytosisregulatehairfolliclestemcellpool[J].Nature,2021,522:94-97.[2]CastexrizziN,LachgarS,CharvronM,etal.ImplicationofVEGF,steroidhormonesandneuropeptidesinhairfolliclecellresponses[J].AnnalesDeDermatologieEtDeVenereologie,2002,129(2):783-786.[3]SuYS,FanZX,XiaoSE,etal.Icariinpromotesmousehairfolliclegrowthbyincreasinginsulin-likegrowthfactor1expressionindermalpapillarycells[J].ClinExpDermatol,2021,42(3):287-294.[4]YuXJ,GaoSY,ChengJQ,etal.ExpressionofHGF/c-metinthehairfolliclegrowthcycleinmice[J].ActaLaboratoriumAnimalisScientiaSinica,2021,4:406-409.[5]QiY,MiaoL,LianX,etal.Therapeuticroleofhumanhepatocytegrowthfactor(HGF)intreatinghairloss[J].Peerj,2021,4(11):e2624.[6]曹春花,高峰,王宏,等.不同濃度褪黑素刺激對(duì)內(nèi)蒙古絨山羊毛囊干細(xì)胞增殖活性的影響[J].中國(guó)畜牧獸醫(yī),2021,43(2):438-443.[7]楊雨江,孫麗敏,趙佳,等.Bax/Bcl-2基因在成年遼寧絨山羊皮膚次級(jí)毛囊表示出及年周期變化規(guī)律[J].中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào),2021,2(36):326-335.[8]FangC,LiLandLiJ.ConditionalknockoutinmicerevealsthecriticalrolesofPpp2cainepidermisdevelopment[J].InternationalJournalofMolecularSciences,2021,17(5):756-758.[9]AdlyMA,AssafHA,HusseinMR.Expressionoftheheatshockprotein-27intheadulthumanscalpskinandhairfollicle:haircycledependentchanges[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2006,54(5):811-817.[10]XuW,FanW,YaoK.CyclosporineAstimulatedhairgrowthfrommousevibrissaefolliclesinanorganculturemodel[J].JournalofBiomedicalResearch,2020,26(5):372-380.[11]HibinoT,SomaT,HoriiI,etal.Activationofcaspase-3isinvolvedinanagen-catagentransitionofhumanhairfollicles[J].JournalofInvestigativeDermatology,1999,112(4):544-544.[12]KwackMH,LeeJH,SeoCH,etal.Dickkopf-1isinvolvedindexamethasone-mediatedhairfollicleregression[J].ExperimentalDermatology,2021,doi:10.1111/exd.13308.[13]XieL,YangR,LiuS,etal.TR3ispreferentiallyexpressedbybulgeepithelialstemcellsinhumanhairfollicles[J].LaboratoryInvestigation,2021,96:81-88.[14]LeiM,GaoX,YangL,etal.Gsdma3geneisneededfortheinductionofapoptosis-drivencatagenduringmousehairfolliclecycle[J].HistochemistryandCellBiology,2018,136(3):335-343.[15]BaS,SotiropoulouP,SgarlataC,etal.DeregulatedexpressionofCdc6intheskinfacilitatespapillomaformationandaffectsthehairgrowthcycle[J].CellCycle,2021,14:24,3897-3907.[16]RosenquistTA,MartinGR.Fibroblastgrowthfactorsignalinginthehairgrowthcycle:expressionofthefibroblastgrowthfactorreceptorandligandgenesinthemurinehairfollicle[J].DevelopmentalDynamics,1996,205(4):379-386.[17]袁楓.FGF10和Spry4基因的克隆及在綿羊皮膚中的表示出[D].新疆:新疆農(nóng)業(yè)大學(xué),2021.[18]AndlT,ReddyST,GaddaparaT,etal.WNTsignalsarerequiredfortheinitiationofhairfollicledevelopment[J].DevelopmentalCell,2002,2(5):643-653.[19]KimBK,YoonSK.Expressionofsfrp2isincreasedincatagenofhairfolliclesandinhibitskeratinocyteproliferation[J].AnnalsofDermatology,2020,26(1):79-87.[20]HigginsCA,PetukhovaL,HarelS,etal.FG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