免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中的現(xiàn)狀演示文稿

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中的現(xiàn)狀演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共36頁(yè)。優(yōu)選免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中的現(xiàn)狀當(dāng)前2頁(yè)，總共36頁(yè)。傳統(tǒng)治療:RegardingtoCancerTherapy手術(shù)治療化療治療放射治療當(dāng)前3頁(yè)，總共36頁(yè)。靶向治療:RegardingtoCancerTherapy單克隆抗體

Mab小分子化合物

Smartdrugs抗HER-2：Herceptin抗EGFR：Cetuximab抗CD20：Rituximab抗VEGF：BevacizumabEGFR酪氨酸激酶抑制劑：GefitinibBcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：ImatinibVEGFR抑制劑：Endostar多激酶抑制劑：Sorafenib某種藥物只能對(duì)特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期的治療效果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過(guò)靶向藥物得到有效治療。當(dāng)前4頁(yè)，總共36頁(yè)。CancerImmunotherapy最新的腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞當(dāng)前5頁(yè)，總共36頁(yè)。CancerImmunotherapy2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，三位科學(xué)家因在免疫治療獲獎(jiǎng).布魯斯．博伊特勒

朱爾斯．霍夫曼拉爾夫.斯坦曼受體和先天性免疫激活方面的發(fā)展發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞及其在獲得性免疫中的應(yīng)用”當(dāng)前6頁(yè)，總共36頁(yè)。CancerImmunotherapySCIENCE2013VOL3421432-1433機(jī)制：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原樹突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過(guò)腫瘤特異性抗原識(shí)別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（TRegcell）通過(guò)抑制T細(xì)胞或解除抑制來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，避免T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。2013年六大值得關(guān)注的科學(xué)領(lǐng)域之一單細(xì)胞測(cè)序“普朗克”探測(cè)微波背景輻射人類連接組計(jì)劃探索南極冰下世界癌癥免疫療法植物基礎(chǔ)研究當(dāng)前7頁(yè)，總共36頁(yè)。CancerImmunotherapy免疫調(diào)節(jié)劑（非特異性）：應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽α；香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；腫瘤疫苗（主動(dòng)免疫）：利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重組病毒疫苗，細(xì)菌疫苗，DC疫苗等過(guò)繼性免疫治療（被動(dòng)免疫）：是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)胞，LAK細(xì)胞，CTL細(xì)胞，TIL細(xì)胞等。免疫結(jié)合點(diǎn)阻斷治療：針對(duì)T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）的抗體（Ipilimumab）；針對(duì)T細(xì)胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗體當(dāng)前8頁(yè)，總共36頁(yè)。9IntroductiontoTCellCosignalingTcell——Effectorcellofadaptiveimmunesystem.NaiveTcellneedtwodistinctsignalstoinitiatefunction.當(dāng)前9頁(yè)，總共36頁(yè)。10IntroductiontoCD28/CTLA-4當(dāng)前10頁(yè)，總共36頁(yè)。11IntroductiontoCD28/CTLA-4當(dāng)前11頁(yè)，總共36頁(yè)。12IntroductiontoCD28/CTLA-4當(dāng)前12頁(yè)，總共36頁(yè)。13IntroductiontoCD28/CTLA-4當(dāng)前13頁(yè)，總共36頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Breakingtolerance:basicconceptofcancerimmunotherapy當(dāng)前15頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Timetableofthelongadventure——1987，DiscoverofCTLA-4.

Nature

1987328,267-270——1996，JamesAllisonpublishedapaperinScienceshowingthatCTLA-4antibodieserasedtumorsinmice.——1999，Medarexacquiredrightstotheantibody,takingtheleapfrombiologytodrug.——2010，BMSpublishedareportinNEJMofantiCTLA-4antibodyipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.——2011,theU.S.FDAapprovedBristol-MyersSquibb’santi–CTLA-4treatmentformetastaticmelanoma.——2012，SteveA.RosenberggrouppublishedalongtermfollowupreportinCCRofipilimumabtreatmentformetastaticmelanoma.JamesP.Allison當(dāng)前16頁(yè)，總共36頁(yè)。YERVOY(iplimumab)

byBristol-MyersSquibbFullyhumanizedantibodyBindingtoCTLA-4BlockingB7/CTLA-4interactionStoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)當(dāng)前17頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)676例HLA-A*0201–陽(yáng)性有不可切除的III或IV期黑色素瘤患者，其疾病已進(jìn)展正在接受對(duì)轉(zhuǎn)移疾病治療，接受Ipilimumab加gp100(403例患者)單獨(dú)ipilimumab(137例)或單獨(dú)gp100(136例)NEnglJMed2010;363:711-23.Ipilimumab劑量3mg/kg體重，每3周1次直至四次治療(誘導(dǎo))。當(dāng)前18頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)NEnglJMed2010;363:711-23.當(dāng)前19頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)NEnglJMed2010;363:711-23.當(dāng)前20頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)

intravenousinfusionsof10mg/kg

ipilimumab

orplaceboevery3weeksforfourdoses,thenevery3monthsforupto3years.951stageIIIcutaneousmelanomawithadequateresectionoflymphnodes

ipilimumab(n=475)orplacebo(n=476)當(dāng)前21頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)當(dāng)前22頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofAnti-CTLA-4(Ipilimumab)Clinicaltrials:Non-small-celllungcancerProstagecancerExtensive-disease-small-celllungcancer....當(dāng)前23頁(yè)，總共36頁(yè)。PD-1(CD279)MemberofIgsuperfamilyInducibleexpressiononTorBcellDeliverinhibitionsignalStoryofB7-H1/PD-1PD-L1(B7-H1,CD274)MemberofIgsuperfamilyConstitutiveexpressiononT&APCetcConditionallydelivernegativesignal當(dāng)前24頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1FACTSB7-H1isfrequentlyup-regulatedondifferenttypesoftumorcells,whereitinhibitslocalantitumorTcellresponses.PD-1isexpressedonthemajorityoftumorinfiltratinglymphocytes.J.Konishi,K.Yamazaki,M.Azuma,etal.ClinCancerRes200410:5094CONCLUSIONTumorcellstakeB7-H1asaweapontodisabletumorsensitiveTcellinthatwaytumorcellscansuppressimmunecellfunctionandescapefromimmuneattack.SOLUTIONBlockingB7-H1/PD-1interactiontoprotecttumorinfiltratingTcellinordertoenhancecellimmuneagainsttumor.當(dāng)前25頁(yè)，總共36頁(yè)。Beginningofthestory——1992，DiscoverofPD-1by

TasukuHonjo.

——1999，ChenLiepinggroup

foundB7H1,whichwaslateridentifiedligandofPD-1.——2000，GordenJ.FreemanreportedPDL1,whichwasfoundidenticaltoB7H1.——2014，ReceiveWilliamB.ColeyAwardjointlyfordistinguishedresearchintumorimmunologyStoryofB7-H1/PD-1ChenLiepingTasukuHonjoGordenJ.Freeman

ArleneH.Sharpe

當(dāng)前26頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1重磅!

美國(guó)前總統(tǒng)卡特腦部癌細(xì)胞消失，讓世界再次聚焦PD-1/PD-L1重磅炸彈！2015年12月6日，美國(guó)第39屆總統(tǒng)吉米·卡特于6日發(fā)表聲明說(shuō)，醫(yī)生在給他做完最近一次腦部MRI后，沒有發(fā)現(xiàn)此前在他大腦中出現(xiàn)的黑色素瘤轉(zhuǎn)移灶或新的癌細(xì)胞。當(dāng)前27頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1Clinicaltrialshavebeenconductedinfollowingcancer:ColorectalcancerMelanomaProstatecancerNSCLCRenalcellcarcinom百時(shí)美施貴寶的PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）2014年7月在日本獲得批準(zhǔn)，成為全球批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑；默沙東的Keytruda于2014年9月初獲FDA批準(zhǔn)，是美國(guó)批準(zhǔn)的首個(gè)PD-1抑制劑。當(dāng)前28頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1BidForFutureBMS:BMS936558(Nivolumab,MDX-1106),humanizedmab,inphaseIIItrial.MERCK:pembrolizumabMK-3475,humanizedmab,inphaseIIItrial.ONO:

OPDIVO?(Nivolumab)approvedforthetreatmentofunresectablemelanoma.CURETECH:Pidilizumab(CT-011),humanizedmab,inphaseIItrial.GSK:AMP-224,aFc-B7DCfusionprotein,inphaseItrial.ROCHE(Genentech):MPDL3280A,antiB7H1mab,inphaseItrial.MedImmune/AstraZeneca:MEDI-4736,antiB7H1mab,inphaseItrial.當(dāng)前29頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1Clinicalefficacyandsafetyoflambrolizumab(MK-3475,Anti-PD-1monoclonalantibody)inpatientswithadvancedmelanoma.JournalofClinicalOncology,2013ASCOAnnualMeetingAbstracts.Vol31,No15_suppl(May20Supplement)晚期黑色素瘤患者lambrolizumab治療的客觀反應(yīng)率：

10mg/kgQ2W：患者57人；客觀反應(yīng)率56%；95%可信區(qū)間為42-69%

10mg/kgQ3W：患者56人；客觀反應(yīng)率27%；95%可信區(qū)間為16-40%

2mg/kgQ3W：患者22人；客觀反應(yīng)率14%；95%可信區(qū)間為3-35%

【患者總?cè)藬?shù)135；客觀反應(yīng)率37%；95%可信區(qū)間為29-45%】當(dāng)前30頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1Anti-programmed-death-receptor-1

treatment

with

pembrolizumab

inipilimumab-refractory

advanced

melanoma:arandomiseddose-comparisoncohortofaphase1trial.Lancet.

2014Sep20;384(9948):1109-17.當(dāng)前31頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1Lancet.

2014Sep20;384(9948):1109-17.當(dāng)前32頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1Lancet.

2014Sep20;384(9948):1109-17.當(dāng)前33頁(yè)，總共36頁(yè)。StoryofB7-H1/PD-1與Ipilimumab相比，Keytruda可以提高晚期黑色素瘤的整體生存率和無(wú)進(jìn)展生存率研究納入了來(lái)自16個(gè)國(guó)家的834名患者