乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治藥物

乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治藥物概況孚U腺癌是女性中常見的惡性腫瘤，全世界每一年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于該疾病。據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部信息中心公布資料顯示，在沿海城市如上海等地域，乳腺癌發(fā)病率居女性腫瘤第一名，每一年有12萬?15萬名乳腺癌患者需要觀看和醫(yī)治。孚U腺癌的內(nèi)分泌醫(yī)治一樣用于乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防（輔助醫(yī)治）和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的減緩醫(yī)治。孚U腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治藥物品種較多，依照作用機(jī)理可分為抗雌激素、芳香酶抑制劑（AI）促黃體生成激素釋放激素（LHRH）類似物和孕激素這四類，其中抗雌激素和AI在乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治中占有主導(dǎo)地位。1抗雌激素通過與雌激素受體（ER）結(jié)合，阻斷雌激素對(duì)其受體的作用。1.1他莫昔芬（TAM）TAM于20世紀(jì)60年代合成，1977年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女轉(zhuǎn)移性乳腺癌的醫(yī)治。隨后的臨床實(shí)驗(yàn)還發(fā)覺，TAM能夠抑制絕經(jīng)前婦女ER陽(yáng)性的乳腺癌生長(zhǎng)，延長(zhǎng)無病生存期，減少乳腺癌患者對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)病率。目前，TAM已被用作絕經(jīng)前后婦女乳腺癌內(nèi)分泌醫(yī)治的首選藥物，而不考慮其分期因素[1,2LTAM的要緊不良反映包括月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、陰道出血、外陰瘙癢、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜息肉和子宮內(nèi)膜癌；TAM也會(huì)引發(fā)血脂水平轉(zhuǎn)變并潛在損害心血管系統(tǒng)。1.2托瑞米芬TAM的衍生物。連年的基礎(chǔ)和臨床研究說明，托瑞米芬的抗腫瘤機(jī)理與TAM相似，它醫(yī)治乳腺癌的療效確信，且高劑量時(shí)對(duì)部份ER陰性患者也有效。與TAM不同，托瑞米芬反可提高血清高密度脂蛋白膽固醇水平，臨床應(yīng)用未發(fā)覺會(huì)致骨髓抑制及嚴(yán)峻心、肝、腎功能異樣，長(zhǎng)期服用的平安性和耐受性都專門好。托瑞米芬的常見不良反映有臉部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈和抑有0等。但既往患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)峻肝衰竭患者禁止長(zhǎng)期服用托瑞米芬有血栓性病史者一樣也不宜接受托瑞米芬醫(yī)治[3]1.3雷洛昔芬屬選擇性ER調(diào)劑劑，它對(duì)骨等組織的ER興奮劑樣作用可愛惜骨骼和心臟的功能，使骨礦物質(zhì)密度增加，血中低密度脂蛋白和總膽固醇水平降低，而其在乳房中呈現(xiàn)的ER拮抗性質(zhì)那么可經(jīng)由與ER結(jié)合，從而抑制雌激素依托性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。雷洛昔芬于1997年獲FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥,1999年又被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥醫(yī)治。近期完成的一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所組織對(duì)近2萬名婦女進(jìn)行的大型臨床研究證明，停經(jīng)婦女持續(xù)5年天天服用雷洛昔芬或TAM都可使她們患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)減少近一半。同時(shí)，與TAM相較，雷洛昔芬組的子宮內(nèi)膜癌和血栓病例數(shù)別離少36%和口29%。已向FDA申請(qǐng)以使雷洛昔芬獲準(zhǔn)醫(yī)治此適應(yīng)證，以后有望替代TAM而成為絕經(jīng)后婦女預(yù)防乳腺癌的首選藥物。2AI通過抑制芳香酶的活性阻斷卵巢之外組織中雄烯二酮和睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，由此達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、醫(yī)治腫瘤的目的。AI僅適用于絕經(jīng)后患者，依照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為非甾體類和甾體類藥物兩類。2.1非甾體類AI2.1.1氨魯米特對(duì)ER陽(yáng)性患者更有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移者的療效較TAM好，對(duì)肝轉(zhuǎn)移者療效較差。氨魯米特早先曾一度用作絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)TAM醫(yī)治失敗后的標(biāo)準(zhǔn)二線醫(yī)治藥物，后因其不良反映較嚴(yán)峻并常致患者因其中止醫(yī)治，故現(xiàn)已不經(jīng)常使用。氨魯米特也不該聯(lián)用TAM，不然療效不增而不良反映卻會(huì)增加。2.1.2來曲唑?qū)Ψ枷忝妇哂羞x擇性和競(jìng)爭(zhēng)性的強(qiáng)力抑制活性。Dombernowsky等［4］報(bào)導(dǎo)了一項(xiàng)旨在比較兩種劑量的來曲唑（0.5mg/d和2.5mg/d）與口服甲地孕酮（MA）160mg/d二線醫(yī)治ER或孕激素受體（PR）陽(yáng)性或未知的絕經(jīng)后晚期乳腺癌療效的臨床研究。551例患者均為抗雌激素醫(yī)治失敗后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，其中188例服用0.5mg來曲唑，174例服用2.5mg來曲唑，189人服用MA醫(yī)治。研究結(jié)果顯示，3組的總客觀減緩率依次別離為13%、24%和口16%。其中0.5mg和2.5mg劑量醫(yī)治組之間和2.5mg和MA組之間均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)不同，尤以2.5mg劑量組療效更佳。2.5mg劑量組的減緩期和到醫(yī)治失敗的時(shí)刻也擅長(zhǎng)其他兩組。在至I」腫瘤進(jìn)展的時(shí)刻上25mg組優(yōu)于0.5mg組，但與MA組無顯著不同。2.5mg來曲唑組的耐受性明顯優(yōu)于MA組，兩組不良反映的總發(fā)生率別離為37.4%和48.7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)不同。2.5mg來曲唑組發(fā)生嚴(yán)峻不良反映、心血管不良反映、體重增加和因不良反映而終止醫(yī)治的例數(shù)也均明顯少于MA組。來曲唑用作二線內(nèi)分泌藥物醫(yī)治絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者高度有效且平安。BIG1-98實(shí)驗(yàn)是一項(xiàng)比較來曲唑和TAM用作乳腺癌輔助醫(yī)治5年療效和平安性的多中心、隨機(jī)、雙盲、皿期國(guó)際臨床研究［51研究結(jié)果顯示，來曲唑能夠顯著提高ER陽(yáng)性的絕經(jīng)后乳腺癌患者的無病生存率具體數(shù)值為84.0%而TAM組是81.4%(P=0.003),即來曲唑降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)19%。來曲唑也能較TAM降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)27%(P=0.006)及全身醫(yī)治失敗(概念為自隨機(jī)分組到全身復(fù)發(fā)的時(shí)刻，包括顯現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤或任何緣故所致死亡)的風(fēng)險(xiǎn)17%(P=0.02)BIG1-98研究證明來曲唑用作輔助內(nèi)分泌醫(yī)治具有專門好的療效而且副作用小，患者依從性高。來曲唑相關(guān)不良反映的總發(fā)生率為37.4%，常見不良反映包括惡心、頭痛、疲憊、外周水腫、潮紅、皮疹、嘔吐、便秘，偶也見致骨骼肌疼痛、呼吸困難、胸痛、咳嗽、病毒感染、嚴(yán)峻肝和腎功能損害等病癥。2.1.3阿那曲唑具有強(qiáng)力芳香酶抑制作用。一項(xiàng)多中心皿期臨床實(shí)驗(yàn)［6,7］比較了阿那曲唑與MA醫(yī)治既往TAM失敗患者的療效，結(jié)果顯示兩藥的臨床獲益率相似，但阿那曲唑組在生存率方面明顯優(yōu)于MA組，耐受性也更好，故可替代MA用作標(biāo)準(zhǔn)二線醫(yī)治藥物。兩項(xiàng)別離在北美及歐洲地域進(jìn)行的大規(guī)模皿期臨床隨機(jī)、雙盲、多中心研究還比較了阿那曲唑和TAM醫(yī)治絕經(jīng)后晚期乳腺癌的療效。這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的歸并分析結(jié)果顯示，阿那曲唑醫(yī)治絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌的療效至少和TAM相當(dāng)。其中對(duì)已知為ER陽(yáng)性患者，阿那曲唑醫(yī)治患者到腫瘤進(jìn)展時(shí)刻中位數(shù)比TAM明顯更長(zhǎng)(P<0.05)阿那曲唑和TAM醫(yī)治的耐受性相似，但阿那曲唑組的血栓栓塞事件和陰道出血的發(fā)生率更低。阿那曲唑一線醫(yī)治絕經(jīng)后婦女晚期孚U腺癌有效，并可考慮用作首選一線藥物，專門是對(duì)ER陽(yáng)性的患者。阿那曲唑的不良反映要緊為胃腸道反映(如惡心、嘔吐、腹瀉和厭食)潮紅、陰道干燥、皮疹、乏力、抑郁和頭疼；不太常見的副反映有體重增加、外周組織水腫和出汗等。2.2甾體類Al2.2.1福美坦選擇性AI,不阻礙腎上腺激素的合成故用藥期間不需要補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素適用于TMA等內(nèi)分泌醫(yī)治無效的患者。一項(xiàng)皿期臨床實(shí)驗(yàn)顯示，利用福美坦醫(yī)治患者28%達(dá)到減緩，減緩持續(xù)時(shí)刻為13?33個(gè)月還有26%患者疾病達(dá)到穩(wěn)固療效顯著優(yōu)于氨魯米特和MA。福美坦為肌內(nèi)注射劑，每2wk注射1次，要緊不良反映為注射部位疼痛、潮紅、皮疹和惡心等。2.2.2依西美坦意大利Pharmacia公司研究開發(fā)的第三代AI，1999年在英國(guó)第一次被批準(zhǔn)上市，爾后又陸續(xù)在美國(guó)、德國(guó)和北歐一些國(guó)家上市。依西美坦能與體內(nèi)芳香酶不可逆地結(jié)合，旦它對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素和醛固酮的生物合成均無明顯阻礙。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)在769例經(jīng)TAM醫(yī)治無效或醫(yī)治后又復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后婦女乳腺癌患者中比較了依西美坦25mg/d和MA40mg,qid兩方案的臨床作用［8L結(jié)果說明，依西美坦醫(yī)治的總有效率較MA高（別離為15.0%和12.4%）,中位生存時(shí)刻也明顯大于MA(P=0.039)。同意依西美坦醫(yī)治的患者，其腫瘤再度惡化的時(shí)刻晚于MA醫(yī)治患者(別離為20.3wk和16.6wk，P=0.037)，到醫(yī)治失敗的時(shí)刻也較MA組長(zhǎng)(別離為16.3wk和15.7wk)。依西美坦用作絕經(jīng)后婦女晚期乳腺癌二線醫(yī)治藥物的療效優(yōu)于MA。另一項(xiàng)口期研究考察了依西美坦25mg/d與TAM20mg/d—線醫(yī)治的療效，結(jié)果顯示依西美坦組的臨床獲益率為58%，高于TAM組的31%，由此提示依西美坦一線醫(yī)治晚期乳腺癌亦有良好療效。依西美坦的要緊不良反映有失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發(fā)、末梢或雙足腫、便秘和體重下降等。3LHRH類似物通過負(fù)反饋?zhàn)饔靡种葡虑鹉X產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(GnRH),同時(shí)還能競(jìng)爭(zhēng)性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體或LHRH受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生FSH和LH，從而減少卵巢分泌雌激素。LHRH類似物的代表性藥物為戈舍瑞林。戈舍瑞林可抑制腦垂體促黃體生成素的合成從而引發(fā)男性血清睪酮和女性血清雌二醇水平的下降，但其用藥初期反會(huì)致使臨時(shí)增加男性血清睪酮和女性血清雌二醇的濃度。戈舍瑞林適用于用激素醫(yī)治的絕經(jīng)前期及絕經(jīng)期婦女乳腺癌，它每4wk用藥1次，可在無組織蓄積的情形下維持有效的血藥濃度，在肝、腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)也無明顯轉(zhuǎn)變，故不需要調(diào)整劑量?；颊咴诘谝淮卫酶晟崛鹆趾蠹s21d其血清雌二醇濃度開始受到抑制，后者能隨以后每28d1次的繼續(xù)醫(yī)治而維持在絕經(jīng)后水平。戈舍瑞林醫(yī)治會(huì)引發(fā)明顯的骨質(zhì)丟失（6個(gè)月療程終止時(shí)椎骨骨礦物密度平均下降4.6%，停藥6個(gè)月后恢復(fù)到低于基線值2.6%）,故已知有骨代謝異樣的婦女利用戈舍瑞林時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。戈舍瑞林的其他不良反映包括皮疹、潮紅、頭痛、抑郁、陰道干燥及乳房大小的轉(zhuǎn)變等。4孕激素通過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境，經(jīng)負(fù)反饋?zhàn)饔靡种拼贵w產(chǎn)生LH和ACTH,或通過PR作用于乳腺癌細(xì)胞。此類藥物要緊有甲羥孕酮（MPA）和MA,它們對(duì)絕經(jīng)前及絕經(jīng)后的患者均有效，其中對(duì)ER或PR陽(yáng)性患者療效更佳。孕激素對(duì)TAM醫(yī)治無效者也有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于TAM。只是，由于孕激素會(huì)致肥胖、乳房脹痛、陰道出血及其可能存在的致血栓癥等副作用，因此很少用于術(shù)后內(nèi)分泌醫(yī)治，而要緊用于改善食欲、增加體重、愛惜骨髓