老年腎功能與用藥

關于老年腎功能與用藥第1頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腎小球的老年改變隨年齡增加，硬化性腎小球數(shù)(腎皮質(zhì)外帶)逐漸增多

正常成人30歲后<3%60-69歲10%70-79歲19%80歲以上>25%出現(xiàn)腎小球系膜硬化，系膜區(qū)面積增寬腎小球毛細血管基底膜局灶或彌漫的分層、增厚等40歲以后，腎小球濾過率(GFR)每10年減少8~10ml/min第2頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五管腔擴張空泡樣變性腎小管萎縮腎間質(zhì)體積增加間質(zhì)纖維化炎細胞浸潤40歲后，功能性腎小管組織按1%/年速度遞減，近曲腎小管體積明顯縮小腎小管間質(zhì)的老年改變第3頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五洋蔥皮樣改變粥樣硬化改變內(nèi)膜增殖性改變腎血管的老年改變腎小球出入球小動脈的透明樣變性腎直小、弓型、小葉間動脈硬化（“洋蔥皮樣改變”）葉間動脈可以出現(xiàn)內(nèi)膜增殖性硬化腎動脈可以出現(xiàn)粥樣硬化改變第4頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五中國腎臟病學，2008腎功能評價方法價廉、安全及簡便性準確性血清肌酐血清肌酐倒數(shù)計算的肌酐清除率肌酐清除率同位素腎圖菊粉清除率++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++第5頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五各年齡段血清肌酐基線值[mg/dl(mol/L)]年齡(歲)男性女性20–241.3(115)1.0(88)25–291.2(106)1.0(88)30–391.2(106)0.9(80)40–541.1(97)0.9(80)55–651.1(97)0.8(71)>651.0(88)0.8(71)老年腎功能的評價

第6頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五第7頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五老年人腎功能的估算估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐

血清肌酐(mmol/L)年齡（歲）ActaMedScand1974;196:517-20第8頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五Cockcroft-Gault：

CrCl=[(140-年齡)×(體重)×(0.85女性)]/[72×Scr(mg/dl)]標準簡化MDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡]-0.203×(0.742女性)改良ChineseMDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡]-0.203×(0.742女性)[中國人×1.233]CKD-EPI:

eGFR=a×(Scr/b)c×(0.993)年齡

a:BlackF=166,M=163;White/otherF=144,M=141b:F=0.7,M=0.9c:FScr≤0.7mg/dl=-0.329,Scr>0.7mg/dl=-1.209;MScr≤0.9mg/dl=-0.411,Scr>0.9mg/dl=-1.209腎功能估算的公式計算方法第9頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五AmJGeriatrPharmacother,2008,6:153年齡對腎功能估算的影響第10頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腎功能損傷早期診斷的生物標記物

血液：

胱蛋白酶抑制劑C(胱抑素,CystatinC)

中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin,NGAL)

尿液:

NGAL、IL-18、KIM-1第11頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五胱蛋白酶抑制劑C（CystatinC）

——評價GFR理想的血清學介質(zhì)？

分子量小攜帶正電荷自由通透腎小球基底膜被近曲小管重吸收且被完全代謝無腎小管的分泌在組織中產(chǎn)生的速率恒定排出只受GFR的影響不受性別、年齡、飲食、炎癥、感染、血脂、肝臟疾病等其他因素干擾與血肌酐相比，CystatinC可更敏感、有效地反映腎功能的改變，為臨床早期診治提供條件。有研究提示血清中CystatinC的水平作為預測老年心血管疾病患者發(fā)生心血管事件和死亡危險的指標比血清肌酐值更為敏感。NEnglJMed,2005;352:2049-60第12頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五KidneyInt,2006;70:199–203心臟手術后尿中IL-18和NGAL的變化第13頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五

生物指標檢測對象檢測時間(H)臨床應用血清胱抑素腎小球損傷12-14√尿胱抑素近端腎小管損傷NA尿IL-18近端腎小管損傷4-6尿KIM-1近端腎小管損傷12-24血清NGAL近端腎小管損傷2-4√尿NGAL近端腎小管損傷2-4√CurrOpinCritCare,2007,13:638–644腎功能損傷早期診斷的生物標記物第14頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腎功能的臨床評價美國糖尿病協(xié)會建議使用CG公式評估糖尿病患者的腎功能，認為其可靠和費用低廉，但是CG公式可能高估CKD患者GFR英國CKD防治指南中推薦使用MDRD公式，認為其對CKD患者GFR的估算比Ccr或CG公式更準確，尤其是改良后的CKD-EPI公式在評估腎功能以及估算藥物劑量方面優(yōu)于CG公式最近的一項研究發(fā)現(xiàn)對于伴有營養(yǎng)不良和炎癥狀況的老年患者，采用體表面積校正的CG公式評估GFR比采用MDRD或是基于CystatinC的公式更為精確有效第15頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五以上所有公式的推導過程中，均未涵蓋大樣本的老年人資料，對老年人，尤其是中國老年人腎功能的評估可能存在較大的偏差在臨床實踐中，單憑某一種Ccr或GFR的測定方法是難以正確評估老年腎臟功能改變的在目前尚無更精確的評估方法出現(xiàn)之前，我們建議在臨床上可以采用以上2~3種方法對患者的腎功能進行綜合評估老年腎功能的評價第16頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五老年人藥物代謝的變化年齡對許多藥物的效應、代謝、劑量和毒副作用均有非常明顯的影響老年人的GFR明顯降低，藥物清除能力減退，引起藥物的蓄積老年人肝臟對藥物進行分解代謝的酶活性降低老年人血漿蛋白結(jié)合藥物的能力下降，血液中游離藥物相應增加老年人體內(nèi)脂肪所占比例相對增加，親脂性藥物容易在脂肪內(nèi)蓄積老年人往往多種疾病同時存在，常需要用多種藥物同時治療，藥物不良反應的發(fā)生率明顯增加最重要的是腎臟清除率的降低對老年患者藥物使用的安全性和治療劑量具有明顯的影響。大多數(shù)藥物清除率的降低與腎功能的減退基本相當，許多藥物都需要根據(jù)患者的腎功能狀況調(diào)整劑量。第17頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五腎功能不全藥物的減量原則

藥物維持量減為正常量給藥間隔時間延長輕度受損2/3-1/21.5-2倍中度受損1/2-1/52-5倍重度受損1/5-1/105-10倍第18頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五減量法：

藥物維持量=正常劑量/患者Scr(mg/dl)延長間隔時間法

給藥間隔時間=正常人用藥間隔時間(h)×患者Scr(mg/dl)

減量+延長間隔時間法：

延長間隔時間法在一天中保持藥物有效濃度時間往往較減量法為短，可影響危重病人的治療，為確保血藥濃度在高峰濃度與1/2高峰濃度的范圍之間，最好：

每1.5個藥物半衰期（患者Scr×3×1.5）給藥1次每次給予正常量的1/2腎功能不全時藥物用量的計算

第19頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五AnnAcadMedSingapore,2009,38:1095

ACEI類降壓藥物：卡托普利、依那普利、雷米普利等腎功能損害時需要調(diào)節(jié)劑量或避免使用的部分藥物降尿酸藥物：別嘌呤醇、秋水仙堿、苯溴馬隆等降血脂藥物：貝特類調(diào)脂藥物等降糖藥物：阿卡波糖、胰島素、二甲雙胍、磺脲類利尿劑：噻嗪類利尿劑、袢利尿劑等各類抗生素第20頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五控制血壓和蛋白尿達標

首選ARB/ACEI最佳降壓劑量利尿劑CCB阻滯劑增加ARB/ACEI劑量至最大耐受劑量聯(lián)合ACEI/ARB+++++血壓達標蛋白尿達標KidneyInt2005;99Suppl,S52-56KidneyInt,2003;64:1947-1955第21頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五降壓藥物ACEI在輕度腎功能降低的患者中應用是安全的

先從低劑量開始，小心根據(jù)病情增加劑量最好選用經(jīng)肝、腎雙通道排泄的藥物監(jiān)測腎功能和血鉀濃度的變化（NKF的臨床指南推薦對GFR60ml/min，血鉀4.5mmol/L的所有患者，在服用ACEI類藥物4-12周之間均需嚴密監(jiān)測腎功能和血鉀濃度的變化，如用藥后Scr升高超過基礎狀態(tài)的50%或絕對值超過2.5mg/dl，應停藥）

大多數(shù)ARB通常主要是在肝內(nèi)代謝和清除的，在腎功能減退時不需要調(diào)整劑量第22頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五RASi在腎功能不全患者中的應用出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）2002

第23頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五肝腎雙通道排泄的ACEI隨著腎功能的下降，福辛普利肝臟排泄的調(diào)節(jié)情況腎臟清除肝臟清除

正?；颊吣I臟受損輕度中度重度100%50050100%藥物通過肝臟和腎臟的清除率HuiKKetal.ClinPharmacolTher1991;49:457-67SinghviSMetal.BrJClinPharmacol1988;25:9-155149633779218515第24頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五利尿劑的作用部位噻嗪類袢利尿劑第25頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五包括氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達帕胺等，主要作用于遠曲小管前段限制稀釋功能、不影響濃縮功能，增加尿K排泄、收縮腎血管在腎功能中度受損（Ccr≤30~40ml/min1.73m2時）喪失利尿功能（GFR↓下降限制了到達遠端腎小管的被濾過負荷；遠端腎小管中的重吸收與升支厚壁段的重吸收相比作用輕微）有加強抗高血壓作用，優(yōu)先應用于高血壓性心衰合并輕度液體潴留者噻嗪類利尿劑第26頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制腎小管亨氏袢升段對Na的主動重吸收，可使濾鈉排泄增加20%~50%（為噻嗪類藥物的6~8倍），限制稀釋功能、損傷濃縮功能，增加尿K排泄；擴張腎皮質(zhì)血管作用可持續(xù)到腎功能嚴重受損（CKD4~5期）適合治療并發(fā)GFR↓或容量負荷（如AHF或CHF）的患者袢利尿劑比噻嗪類的作用持續(xù)時間短，故控制血壓效果較差袢利尿劑第27頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五缺血腺苷釋放腺苷尿囊素鳥嘌呤次黃苷腺嘌呤黃嘌呤次黃嘌呤尿酸血流改善嘌呤代謝尿囊酸腎臟清除鳥嘌呤脫氨酶磷酸酶磷酸酶負反饋腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶人其他種屬尿酸氧化酶尿囊素酶尿素乙醛酸尿酸代謝途徑腺嘌呤脫氨酶Benziodarone氯沙坦別嘌呤醇+腸道苯溴馬隆降尿酸藥物第28頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五別嘌呤醇別嘌呤醇可降低血中尿酸濃度，預防尿酸結(jié)石甚至可以溶解腎內(nèi)的尿酸結(jié)晶或結(jié)石，但別嘌呤醇在體內(nèi)代謝后，80%左右的代謝產(chǎn)物經(jīng)過腎臟排泄，因此在腎功能不全時，其半衰期明顯延長少數(shù)患者可發(fā)生嚴重的別嘌呤醇超敏綜合征，表現(xiàn)為皮膚反應、發(fā)熱、嗜酸性粒細胞增多以及多器官受累，死亡率高達25%，尤其是腎功能不全或同時使用噻嗪類利尿藥、ACEI類藥物治療的患者更容易發(fā)生

Ccr(ml/min)別嘌呤醇劑量調(diào)整

10~30<200mg/d5~10<100mg/d<5100mg/2d第29頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五苯溴馬隆的代謝產(chǎn)物從膽汁排出，因此在Scr<5.0mg/dl的患者中也可以使用，但是注意要同時堿化尿液丙磺舒在腎功能不全的患者中應慎用，丙磺舒可以增強磺酰脲類降糖藥的作用，應避免與這類藥物同時服用秋水仙堿口服后在肝內(nèi)代謝，約有10%~20%以原形從尿中排除，對于肝、腎功能受損者及老年患者應減量使用。如果Ccr<10ml/min，應禁用其他與降尿酸相關的藥物第30頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五降糖藥物葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖：口服后的1~2％吸收入血，其余均從腸道排泄腎功不全時首選胰島素，其次為格列喹酮或瑞格列奈，再次為葡萄糖苷酶抑制劑，并應酌情減量第31頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五降糖藥物二甲雙胍在腎功能減退時可在體內(nèi)大量積聚，引起高乳酸血癥或乳酸性酸中毒，當Ccr在50~90ml/min時，應用正常劑量的50%，Ccr在10~49ml/min時，用正常劑量的25%，當Ccr<10ml/min時應避免使用腎功能較差時使用磺脲類藥物可能會產(chǎn)生蓄積，容易出現(xiàn)低血糖癥；但格列喹酮可在輕、中度腎功能不全患者中可使用瑞格列奈在輕度腎功能不全的患者中可以應用，但需要注意的是合用二甲雙胍和ACEI類藥物可以增強瑞格列奈的降糖作用腎功能減退時胰島素治療量宜小且選用短效，并及時監(jiān)測血糖，調(diào)整劑量，防止低血糖發(fā)生

第32頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五降脂藥物他汀類藥物主要經(jīng)肝代謝，即使在腎功能有明顯損傷(GFR不低于30ml/min/1.73m2)的患者中使用也是安全的，但是當他汀類藥物引起肌病時可導致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死肌病最常發(fā)生于合并多種疾病和/或使用多種藥物的患者。老年(尤其大于80歲，女性)、體型瘦小、虛弱、合并慢性腎功能不全(尤其因糖尿病引起)及圍手術期患者發(fā)生肌病的危險較高第33頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五不同藥物導致ARF的發(fā)生情況

（1995-2004年北京大學第一醫(yī)院統(tǒng)計資料）05101520253035抗生素解熱鎮(zhèn)痛藥綜合用藥各類中藥含毒物藥抗病毒藥ACEI其他%李曉玫等，2005第34頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五臨床診斷線索抗生素應用史短期內(nèi)出現(xiàn)的尿檢異常(包括嗜酸細胞尿)出現(xiàn)過敏癥狀短期內(nèi)浮腫、體重增加少尿、無尿，Scr或CystatinC升高尿量增多、低比重及低滲透壓尿尿酶如NAG等水平的增高第35頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗生素腎損害的防治使用抗生素前要充分了解患者的腎臟功能狀況，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量盡量少用或不用有腎毒性抗生素使用時不能無限制地增加劑量、延長療程使用中及時檢測尿常規(guī)、腎功能發(fā)現(xiàn)腎損害及時停藥第36頁，共44頁，2023年，2月20日，星期五抗生素用量的調(diào)整需要稍減少者：紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、環(huán)丙沙星、甲