2022肥厚型心肌病藥物治療進(jìn)展(全文)

2022肥厚型心肌病藥物治療進(jìn)展(全文)肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)是臨床上較常見(jiàn)的遺傳性疾病，全球發(fā)病率約為0.2%~0.5%，估計(jì)患者總數(shù)為1500?2000萬(wàn)⑴。其中約70%為梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)°oHCM患者因心肌過(guò)度收縮，心室壁肥厚引起左心室流出道(LVOT)梗阻、心輸出量不足，從而引起運(yùn)動(dòng)耐力下降、呼吸困難等癥狀［2］。以往JHCM被認(rèn)為是一種嚴(yán)重、預(yù)后不良的惡性疾病，幾乎沒(méi)有有效的藥物治療，但隨著對(duì)HCM發(fā)病機(jī)制、臨床病理生理和臨床診斷不斷發(fā)展，目前已經(jīng)出現(xiàn)了針對(duì)HCM及并發(fā)癥的有效管理策略，這些包括藥物治療的策略改善了HCM患者臨床過(guò)程，從而大大降低了死亡率和發(fā)病率，提高了成人和兒童實(shí)現(xiàn)正常壽命和良好生活質(zhì)量的可能性，如今HCM患者可存活至70至90歲［3］。本文將系統(tǒng)梳理有關(guān)HCM藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分析HCM的合理、安全、有效的藥物治療。1心肌肌球蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑Mavacamten(MyoKardia)是一種小分子心肌肌球蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可通過(guò)抑制肌鈣-肌球蛋白結(jié)合，阻止肌橋形成。2019年4月，口期臨床試驗(yàn)PIONEER-HCM的研究結(jié)果公布，癥狀性oHCM患者在接受Mavacamten治療12周后，運(yùn)動(dòng)后LVOT壓力階差、靜息左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)水平、N末端利鈉多肽前體(NT-proBNP)、紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)和呼吸困難評(píng)分都得到了改善，且上述指標(biāo)的改善程度與藥物劑量呈正相關(guān)［4］。2020年8月，皿期臨床試驗(yàn)EXPLORER-HCM的硏究結(jié)果公布，癥狀性oHCM患者在接受Mavacamten治療30周后，運(yùn)動(dòng)后LVOT壓力階差、較大耗氧量(pVO2)運(yùn)動(dòng)耐量和NYHA功能分級(jí)都得到了改善，患者生活質(zhì)量得以提高［5］?；谏鲜龀x究結(jié)果，美國(guó)FDA已授予Mavacamten突破性療法認(rèn)定，并已受理了其新藥上市申請(qǐng)，批復(fù)日期為2022年4月28日。在中國(guó)‘Mavacamten已獲得5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的許可，擬定適應(yīng)證為“治療有癥狀的oHCM成人患者，以改善運(yùn)動(dòng)耐量、NYHA功能分級(jí)和癥狀”。2心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten(Cytokinetics)是一種新型選擇性小分子心肌肌球蛋白抑制劑，可減少每個(gè)心臟周期中活性肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交叉橋的數(shù)量，從而抑制與HCM相關(guān)的心肌過(guò)度收縮。2021年9月，口期臨床試驗(yàn)REDWOOD-HCM的隊(duì)列1和隊(duì)列2的結(jié)果公布，硏究顯示，與安慰劑相比，Aficamten可降低癥狀性oHCM患者的LVOT壓力階差，改善心力衰竭癥狀，且患者耐受良好，未發(fā)生治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件?；谏鲜龀x究結(jié)果，2021年12月，Aficamten獲得了美國(guó)FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療癥狀性oHCM［6］。2022年2月1日，Cytokinetics公司公布了REDWOOD-HCM硏究隊(duì)列3的陽(yáng)性結(jié)果。隊(duì)列3共納入了13例癥狀性oHCM患者，這些患者的靜息或Valsalva后LVOT壓力階差>50mmHg合并用藥包括丙吡胺。隊(duì)列3的患者接受5mg~15mg的Aficamten治療，根據(jù)超聲心動(dòng)圖指導(dǎo)用藥劑量，治療持續(xù)10周。硏究顯示，在接受Aficamten治療后，患者的平均靜息LVOT壓力階差和Valsalva后LVOT壓力階差大幅降低，即靜息LVOT壓力階差v30mmHg且Valsalva后LVOT壓力階差<50mmHg;患者的平均LVEF僅出現(xiàn)輕度降低；多數(shù)患者的NYHA功能分級(jí)都有所改善［7］。在隊(duì)列3中，Aficamten的安全性和耐受性良好，沒(méi)有出現(xiàn)治療中斷和嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件；Aficamten的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與隊(duì)列1和隊(duì)列2中觀察到的數(shù)據(jù)相似。隊(duì)列3的結(jié)果顯示對(duì)于藥物難治的癥狀性oHCM患者Aficamten降低LVOT壓力階差的作用有臨床意義且與丙吡胺聯(lián)用時(shí)的安全性良好。這一硏究結(jié)果支持硏究者將癥狀性oHCM患者納入SEQUOIA-HCM硏究，即Aficamten的皿期臨床試驗(yàn)。此外，REDWOOD-HCM硏究隊(duì)列3的結(jié)果即將在2022年4月舉辦的美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)科學(xué)年會(huì)(ACC2022)上公布。3B受體阻滯劑過(guò)去50年間，對(duì)于癥狀性oHCM患者，指南推薦的一線治療方案為無(wú)血管擴(kuò)張作用的B受體阻滯劑(滴定至較大耐受劑量)然而，指南推薦的主要依據(jù)是觀察性隊(duì)列硏究和專家共識(shí)，缺乏評(píng)估B受體阻滯劑對(duì)oHCM患者療效的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來(lái)提供循證依據(jù)。TEMPO硏究評(píng)估了美托洛爾對(duì)oHCM患者的療效。TEMPO硏究是一項(xiàng)雙盲交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，入選了29例平均年齡60歲、NYHA分級(jí)n~m級(jí)的oHCM患者。將患者隨機(jī)分為兩組，先后接受連續(xù)2周的美托洛爾治療及安慰劑治療。硏究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，美托洛爾組的靜息時(shí)LVOT壓力階差，運(yùn)動(dòng)峰值時(shí)的LVOT壓力階差和運(yùn)動(dòng)后的LVOT壓力階差均較小。治療期間，美托洛爾組和安慰劑組NYHA分級(jí)在皿級(jí)或以上的患者所占比例分別為14%、38%;美托洛爾組沒(méi)有加拿大心血管學(xué)會(huì)(CCS)心絞痛分級(jí)皿級(jí)或以上的患者，而安慰劑組的CCS心絞痛分級(jí)皿級(jí)或以上的患者占10%。以上硏究結(jié)果與美托洛爾組的堪薩斯城心肌病問(wèn)卷總體匯總評(píng)分(KCCQ-OSS)較高相一致。兩組患者的運(yùn)動(dòng)耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP沒(méi)有差異。試驗(yàn)期間，未發(fā)現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)［8］。TEMPO硏究是第一項(xiàng)全面評(píng)估B受體阻滯劑對(duì)oHCM患者療效的雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。硏究結(jié)果表明，與安慰劑相比，美托洛爾可減輕oHCM患者在靜息時(shí)、運(yùn)動(dòng)峰值時(shí)和運(yùn)動(dòng)后的LVOT梗阻，緩解癥狀并改善生活質(zhì)量，且治療過(guò)程中較大運(yùn)動(dòng)耐量保持不變。此外，對(duì)心臟功能的分析顯示，美托洛爾能改善左室縱向收縮功能，減輕心肌損傷的程度。硏究結(jié)果支持B受體阻滯劑作為有心力衰竭癥狀的oHCM患者的一線治療［9］。4血管緊張素受體阻斷劑（ARB）肌節(jié)小蛋白基因的變異可通過(guò)增強(qiáng)收縮功能、損傷舒張功能、引起能量代謝異常、促進(jìn)纖維化等機(jī)制，引發(fā)HCM的病理改變及臨床表現(xiàn)，其中，促纖維化通路的上調(diào)是以轉(zhuǎn)化因子-B（TGF-B）激活為中心的。肌小節(jié)基因突變的外顯率和表型具有高度異質(zhì)性及年齡依賴性，在HCM疾病早期階段往往不易被診斷?；诨驒z測(cè)的疾病修正療法可能有助于早期識(shí)別攜帶肌小節(jié)基因突變的HCM患者，并延緩疾病進(jìn)展，從而降低HCM相關(guān)發(fā)病率和死亡率［10］。既往動(dòng)物硏究顯示，在HCM早期，ARB可通過(guò)抑制TGF-P，從而抑制左室肥厚和纖維化，延緩疾病進(jìn)程。遺憾的是，既往將ARB用于已確診的HCM成年患者的相關(guān)臨床試驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床獲益。然而，ARB早期應(yīng)用是否可使心肌尚未發(fā)生不可逆變化的HCM患者獲益，尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。VANISH硏究是一項(xiàng)多中心、安慰劑對(duì)照、雙盲的II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)。納入的患者均攜帶HCM致病性或可能致病的肌小節(jié)蛋白基因突變，共兩個(gè)隊(duì)列，即主要分析隊(duì)列（HCM早期疾病階段）和探索性隊(duì)列（HCM臨床前階段）。兩個(gè)隊(duì)列患者均隨機(jī)接受2年纈沙坦（320mg/d）或安慰劑治療，隨訪心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、心臟磁共振及多個(gè)提示疾病進(jìn)展的生物標(biāo)記物。該研究共納入212例受試者，研究者將患者以1:1的比例均隨機(jī)分配到纈沙坦組和安慰劑組，纈沙坦組88例患者伴有左心室肥厚，被納入主要分析隊(duì)列，18例患者具有正常的左心室壁厚度，被納入探索性隊(duì)列；相應(yīng)地，安慰劑組90例患者被納入主要分析隊(duì)列，16例患者被納入探索性隊(duì)列。研究結(jié)果提示，對(duì)于具有肌節(jié)蛋白變異基因的早期HCM患者，纈沙坦可改善心臟重構(gòu)的相關(guān)參數(shù)，如NT-proBNP、左室舒張末容積以及E'速度，對(duì)基線左室壁厚度更小的患者療效更佳［11］。5負(fù)性肌力藥物對(duì)于LVOT梗阻患者，使用傳統(tǒng)負(fù)性肌力藥物的姑息性藥理學(xué)策略通?？梢栽诙唐趦?nèi)控制癥狀。然而，B-受體阻滯劑和維拉帕米在減少靜息流出梯度方面效果不一致和/或較弱，盡管B-受體阻滯劑可能會(huì)減弱運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的梯度，并且在非阻塞性疾病中，通過(guò)降低心率和改善舒張功能障礙可能是有益的延長(zhǎng)左室充盈。丙吡胺是最強(qiáng)的負(fù)性肌力藥物，在HCM中使用了40年，以減少流出梯度和癥狀（無(wú)明顯的心律失常），作為延遲擇期肌切除術(shù)（或酒精消融）的一種選擇［12］。丙吡胺治療o(wú)HCM療效和安全性的多中心研究，在4個(gè)HCM治療中心接受丙吡胺治療的118例oHCM患者的臨床和超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)進(jìn)行了評(píng)估。將丙吡胺治療患者的死亡率與未接受丙吡胺治療的373例oHCM患者進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，患者接受丙吡胺治療3.1年；劑量432mg/d（97%還接受了B受體阻滯劑）78例患者（66%）維持丙吡胺治療，無(wú)需進(jìn)行主要的非藥物干預(yù)，如手術(shù)肌切除術(shù)、酒精消融或起搏；靜息時(shí)LVOT梯度，平均紐約心臟協(xié)會(huì)功能等級(jí)顯著降低。丙吡胺和非丙吡胺治療患者的全因年心源性死亡率、猝死率無(wú)顯著差異。該研究結(jié)果提示，丙吡胺治療的oHCM患者可以通過(guò)改善癥狀和降低減了50%的LVOT梯度。丙吡胺治療似乎不會(huì)在HCM中引起心律失常，應(yīng)在進(jìn)行肌切除術(shù)或替代策略之前考慮［13］。6藥物治療o(wú)HCM推薦［14］:嚴(yán)重的心力衰竭癥狀和生活質(zhì)量限制通?？梢酝ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)的病史采訪可靠地判斷，盡管當(dāng)運(yùn)動(dòng)耐量出現(xiàn)不確定性時(shí)，心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試可以提供信息。應(yīng)首先開(kāi)始藥物治療以控制流出道阻塞引起的心衰癥狀，包括B受體阻滯劑（通常優(yōu)選）、維拉帕米或丙吡胺。通常不鼓勵(lì)將p受體阻滯劑與維拉帕米聯(lián)合使用，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致過(guò)度心動(dòng)過(guò)緩和可能的低血壓。丙吡胺是一種有效的負(fù)性肌力藥物，可能會(huì)降低靜息流出梯度（和癥狀），并且可能是一個(gè)重要的選擇。由于缺乏獲益證據(jù)，一般不建議對(duì)無(wú)癥狀患者預(yù)防性使用P受體阻滯劑。由于對(duì)癥狀和流出梯度的潛在不良影響而應(yīng)避免使用的藥物：血管擴(kuò)張劑、硝酸甘油、氨氯地平、硝苯地平、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素II受體阻滯劑卩腎上腺素能受體激動(dòng)劑，例如多巴酚丁胺和多巴胺；和用于注意力缺陷/多動(dòng)障礙的興奮劑藥物。應(yīng)建議流出道阻塞的患者保持適當(dāng)?shù)乃献饔谩⒔】档捏w重、避免過(guò)量的咖啡因和酒精。小結(jié)oHCM藥物治療的目標(biāo)是緩解、減輕和控制心力衰竭的癥狀，盡管幾乎沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)，藥物能在長(zhǎng)期臨床過(guò)程中可靠地預(yù)防HCM進(jìn)展，或降低HCM患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)。