骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進(jìn)展

關(guān)于骨轉(zhuǎn)移腫瘤治療進(jìn)展第1頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀

1.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，幾乎所有惡性腫瘤均可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。2.常見(jiàn)于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長(zhǎng)，因此更多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會(huì)面臨治療的問(wèn)題；4.盡管肺癌患者中位生存時(shí)間較短，由于肺癌的高發(fā)生率，但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引起注意的問(wèn)題之一。第2頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨轉(zhuǎn)移原發(fā)腫瘤

conroy（429例）

乳腺癌：32%

肺癌：22%

前列腺癌：7.7%

第3頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日轉(zhuǎn)移癌國(guó)內(nèi)報(bào)道（陳曉鐘3270例）

肺癌32.2%

乳腺癌24.2%

不明原因9.9%

鼻咽癌5.2%

結(jié)直腸癌4.3%

胃癌3.9%

前列腺癌3%

食管癌2.9%

子宮頸癌1.6%

甲狀腺癌1.4%

腎癌1.3%

其它消化道腫瘤0.73%

軟組織肉瘤0.7%

卵巢癌0.58%

胰腺癌0.43%

第4頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨轉(zhuǎn)移死亡病例累計(jì)部位

ClainA報(bào)告2000例

脊柱69%

骨盆41%

股骨25%

顱骨14%

上肢骨10%～15%

第5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移1.在晚期乳腺癌可達(dá)70%；2.晚期前列腺癌可達(dá)85%；3.肺癌死亡病例中為26.3%。第6頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨轉(zhuǎn)移表現(xiàn)形式成骨性病變10.6%前列腺癌膀胱癌15%乳腺癌溶骨性病變82.1%肺癌乳腺癌骨髓瘤混合型8.3%第7頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨轉(zhuǎn)移后的危害形式骨痛高血鈣癥病理性骨折脊髓神經(jīng)壓迫（癱瘓）肢體活動(dòng)受限（運(yùn)動(dòng)功能障礙）總之，影響生活質(zhì)量，甚至死亡。由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件（ＳＲＥ）第8頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨骼相關(guān)事件（ＳＲＥ）

1.病理性骨折;2.為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進(jìn)行的放療;3.椎體骨折或壓迫;4.由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù);5.高鈣血癥。第9頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨轉(zhuǎn)移的靶向性問(wèn)題種子與土壤學(xué)說(shuō)主要有兩個(gè)方面：(1)腫瘤細(xì)胞自身生物學(xué)特性，即腫瘤細(xì)胞具有演進(jìn)性，包括生長(zhǎng)加速、浸潤(rùn)周圍組織和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等，與腫瘤的異質(zhì)化有關(guān)。在單克隆性腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，會(huì)附加有基因突變，使得瘤細(xì)胞的亞克隆獲得不同的特性，結(jié)果形成腫瘤細(xì)胞群中并不是所有的瘤細(xì)胞均具有轉(zhuǎn)移的特性，轉(zhuǎn)移僅由其中一些具有轉(zhuǎn)移能力的瘤細(xì)胞所致；腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的粘附分子使其同骨小梁和基質(zhì)細(xì)胞相結(jié)合；腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步產(chǎn)生血管生成因子和骨吸收因子；第10頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2)

骨轉(zhuǎn)移與骨骼解剖學(xué)特性和骨骼的生物學(xué)特性有關(guān)。脊柱、骨盆、股骨及肱骨近端為紅骨髓，這些部位血運(yùn)豐富，含有大量血竇，腫瘤細(xì)胞從血液中可以毫無(wú)阻礙地進(jìn)入并滯留在骨髓組織中；骨是大量生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)藏庫(kù)：生長(zhǎng)因子胰島素樣生長(zhǎng)因子血小板衍生的生長(zhǎng)因子等脊柱靜脈系統(tǒng)位于硬脊膜和脊椎周圍，無(wú)靜脈瓣，有交通支與上、下腔靜脈相連。其血流緩慢甚至停滯或逆流；第11頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨破壞的原因

1.破骨細(xì)胞(osteoclasts)活性增加

2.腫瘤細(xì)胞直接破壞骨組織

破骨細(xì)胞作用強(qiáng)于腫瘤細(xì)胞

第12頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日破骨細(xì)胞活性增加的證據(jù)

1）電鏡掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位破骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞緊密相連，并存在特征性的破骨細(xì)胞吸收間隙；

2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細(xì)胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優(yōu)先選擇性作用于腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

破骨細(xì)胞是骨破壞的中間環(huán)節(jié)，腫瘤細(xì)胞是通過(guò)產(chǎn)生局部因子刺激破骨細(xì)胞活性增加而引起骨破壞。

第13頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日破骨細(xì)胞(osteoclasts)活性增加的原因

甲狀旁腺相關(guān)蛋白PTH-rP）起重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據(jù)有：（1）免疫組化發(fā)現(xiàn)在腫瘤的軟組織和骨轉(zhuǎn)移處PTH-rp過(guò)量表達(dá)；（2）用乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉(zhuǎn)移模型證實(shí)骨轉(zhuǎn)移處腫瘤過(guò)多表達(dá)PTH-rP。用PTH-rP抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負(fù)荷減少。可能是因?yàn)楣墙M織對(duì)腫瘤細(xì)胞提供了合適的環(huán)境，增加了PTH-rP產(chǎn)生能力。這種作用的增強(qiáng)是通過(guò)骨組織重吸收時(shí)釋放的TGF-β有關(guān)。

第14頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究

1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細(xì)胞作用的結(jié)果。2.骨髓微環(huán)境、骨髓瘤細(xì)胞、非惡性正常細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間相互作用、并由此產(chǎn)生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。

第15頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日1．NKkB（轉(zhuǎn)錄因子）RANK（kb受體活化因子）、RANKL

（kb受體活化因子培基）基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANK、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL、RANK是RANKL的受體，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤細(xì)胞也可表達(dá)RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細(xì)胞間相互直接接觸。TNF-α由單核細(xì)胞產(chǎn)生，在骨髓瘤病人骨髓培養(yǎng)液中水平較高，TNF-α能刺激破骨細(xì)胞生成，也刺激破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL。阻斷RANKL與RANK之間的反應(yīng)可減少破骨細(xì)胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細(xì)胞。NKkB是IkB蛋白溶解產(chǎn)物。NKkB通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)是細(xì)胞核內(nèi)某些特異基因轉(zhuǎn)錄，這些基因是與增強(qiáng)骨吸收有關(guān)的基因，阻斷NKkB信號(hào)傳導(dǎo)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

第16頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日2.OPG（osteoprotegerin）

OPG（護(hù)骨素）是一種可溶性受體，制約RANKL與RANK不能結(jié)合。OPG與RANKL之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質(zhì)疏松；使用OPG可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無(wú)明顯毒性。

第17頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日3．IL-1β、IL-6、IL-11

IL-1β蛋白及其受體抑制物可抑制骨吸收，機(jī)制不詳。IL-6能刺激骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，防止其凋亡，也能抑制骨形成來(lái)刺激骨丟失。特別在IL-1或IL-6受體出現(xiàn)時(shí)。IL-11能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞生成而抑制骨形成，還能刺激成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL。有研究顯示骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生HGF（Hepatocytegrowthfactor），能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-11。

第18頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日4．

MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬細(xì)胞抑制蛋白）

該因子是新近發(fā)現(xiàn)的與骨髓瘤病有關(guān)的蛋白，體外可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，其抗體阻斷破骨細(xì)胞形成。

第19頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日5．粘附分子內(nèi)源性αvβ3在骨吸收中起關(guān)鍵性作用，αvβ3與一種RGD的肽類物質(zhì)結(jié)合并由此產(chǎn)生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結(jié)合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵潤(rùn)有關(guān)。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成及骨吸收活性增加。

第20頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日成骨性轉(zhuǎn)移

在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常見(jiàn)。具體機(jī)制不詳?？赡芘c轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β2）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF3）、纖維蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、甲狀旁腺素相關(guān)蛋白（PTH-rP）、內(nèi)皮素-1有關(guān)。第21頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日診斷骨生化標(biāo)記物尿的標(biāo)志物包括鈣

(Ca/Cr)、羥脯氨酸、氨基末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶啉(PYD/Cr)、脫氧吡啶啉(DPD/Cr)；來(lái)自血清代表骨重吸收的標(biāo)志物為氨基末端肽(S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG，代表骨形成的血清標(biāo)志物為骨堿性磷酸酶(BALP)、骨鈣素、C-端1型前膠原(PICP)、N-端1型前膠原(PINP)。

第22頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨生化標(biāo)記物骨轉(zhuǎn)移患者尿NTX濃度、骨BALP顯著升高，高水平NTX、骨BALP患者，SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，NTX升高水平與患者的生存期縮短相關(guān)。唑來(lái)磷酸可快速降低高水平NTX、BALP標(biāo)記物水平，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。第23頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日X線檢查

－注意的幾個(gè)問(wèn)題：可鑒別溶骨和成骨性破壞，發(fā)現(xiàn)某些病理性骨折，其特異性較高（96%）而敏感性較低（48%）。ECT異常

18個(gè)月后

X線才可以顯示。不作為常規(guī)檢查手段，用于對(duì)有臨床癥狀的部位(如：疼痛、病理骨折)或其他影像學(xué)檢查(如：全身骨顯像及

MRI)

發(fā)現(xiàn)異常進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。評(píng)估患處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險(xiǎn)。如果局部骨皮質(zhì)破壞達(dá)

30%及以上，則該處發(fā)生病理骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高，需予以適當(dāng)治療。第24頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日CT幾個(gè)特點(diǎn)全身骨顯像檢查陽(yáng)性而X線平片陰性、有局部癥狀，疑有骨轉(zhuǎn)移瘤的患者較有價(jià)值。顯示病變與周圍神經(jīng)、血管結(jié)構(gòu)的關(guān)系。CT有助于發(fā)現(xiàn)脊柱的轉(zhuǎn)移瘤有無(wú)突入椎管壓迫硬膜囊及神經(jīng)根。CT可以發(fā)現(xiàn)早期局限于髓腔內(nèi)而尚未出現(xiàn)明顯骨質(zhì)破壞的轉(zhuǎn)移灶，而且有助于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤灶。CT引導(dǎo)下可對(duì)病變處穿刺活檢，從而提高了早期病理診斷的比率。第25頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日MRI對(duì)僅存在于骨髓腔內(nèi)的早期轉(zhuǎn)移灶有很高的靈敏度，能準(zhǔn)確顯示侵犯部位、范圍及周圍軟組織情況，并可以多平面成像，有助于探尋其他較易行穿刺活檢部位的轉(zhuǎn)移灶。早期骨轉(zhuǎn)移最敏感。MRI敏感性100%，CT敏感性62.9%X線敏感性48.1%。第26頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日全身骨顯像－骨轉(zhuǎn)移瘤首選方法當(dāng)轉(zhuǎn)移灶直徑≥2mm并有代謝功能改變時(shí)，骨掃描即可檢出。在有5%～15%的局部骨代謝變化時(shí)也可以顯示出來(lái)，檢出時(shí)間比X線檢查早1～6個(gè)月，但對(duì)脊柱及局限于骨髓內(nèi)的病變有相當(dāng)?shù)募訇幮月?。通常?duì)全身骨顯像陽(yáng)性的部位再行X線平片或CT檢查進(jìn)一步證實(shí)。若X線檢查為陽(yáng)性則可以確認(rèn)為轉(zhuǎn)移灶，第27頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日PET-CTPET診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性為91.2%，特異性81.0%，準(zhǔn)確性為88.8%，同機(jī)CT診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性80.9%，特異性76.2%，準(zhǔn)確性79.8%。PET-CT融合圖像診斷骨轉(zhuǎn)移瘤的敏感性94.1%，特異性90.5%，準(zhǔn)確性為93.2%。第28頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日骨腫瘤的活檢切取活檢－是最準(zhǔn)確、最可靠的診斷方法閉合活檢(經(jīng)皮穿刺)，抽吸：適合于細(xì)胞成分豐富的腫瘤、骨髓腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤。取芯：用于實(shí)質(zhì)性腫瘤，尤其是含纖維、骨或軟骨的腫瘤，能取到較多的腫瘤組織。切開(kāi)活檢破壞腫瘤原有的屏障、包圍帶和軟組織間室，造成腫瘤污染，應(yīng)優(yōu)先考慮閉合活檢。第29頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

治療

在骨轉(zhuǎn)移的治療必要認(rèn)識(shí)：

①惡性腫瘤病人出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移是常見(jiàn)的現(xiàn)象；

②骨轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的疼痛需要立即治療；

③單純骨轉(zhuǎn)移的病人生存期要長(zhǎng)于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人；

④骨轉(zhuǎn)移病人癥狀的出現(xiàn)，要比肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移早，癥狀亦較之嚴(yán)重。

第30頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日治療原則

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移應(yīng)該采取綜合治療的策略，就是要合理應(yīng)用現(xiàn)有各種治療手段，控制腫瘤進(jìn)展，緩解骨轉(zhuǎn)移痛，預(yù)防和治療骨相關(guān)事件，以改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。第31頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日治療方法

具體的治療手段包括針對(duì)病因的全身抗腫瘤治療－－化療緩解疼痛癥狀的藥物治療－－三階梯鎮(zhèn)痛預(yù)防和降低骨相關(guān)事件的－－雙磷酸鹽治療、緩解壓迫性神經(jīng)痛或降低承重骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的－－－－放射治療，恢復(fù)機(jī)體功能而進(jìn)行的－－外科骨置換治療切斷骨轉(zhuǎn)移根本——腫瘤血管阻斷療法治療第32頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(一)放射治療用于骨轉(zhuǎn)移治療

一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險(xiǎn)。

第33頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88％，其中疼痛完全緩解率59％，部分緩解及輕度緩解率29％。

脊椎、股骨等負(fù)重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性、壓縮性骨折的危險(xiǎn)約30％，脊椎骨轉(zhuǎn)移壓縮性骨折可導(dǎo)致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現(xiàn)該并發(fā)病，其生存質(zhì)量明顯降低，生存時(shí)間明顯縮短。及時(shí)負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險(xiǎn)。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。

第34頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。三種方法照射的效果及耐受性相似。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)已取得較肯定的療效，該方法尤其適于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥病人。值得注意的是放射治療止痛顯效需要一定的時(shí)間。因此，對(duì)于在放射治療明顯顯效前(約3個(gè)月內(nèi))的病人及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據(jù)病人的疼痛程度使用止痛藥。

第35頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日(二)放射性同位素治療骨的放射性同位素治療是將親骨性強(qiáng)，能發(fā)射β射線且半衰期適宜的放射線物質(zhì)注入體內(nèi)，使骨轉(zhuǎn)移部位出現(xiàn)高度選擇性的放射性核素濃聚，利用該核素不斷發(fā)射的β射線對(duì)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行照射，達(dá)到止痛和殺死腫瘤細(xì)胞的作用。第36頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（二）放射性同位素治療89Sr、

SmEDTMP、

Re-HEDP、

P等

SmEDTMP（釤乙二胺四甲撐磷酸）對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌患者姑息治療鎮(zhèn)痛效果明顯，而且對(duì)部分患者有消退腫瘤的作用。89Sr（鍶）在骨轉(zhuǎn)移癌的攝取量是正常骨的2～25倍。89Sr的物理半衰期長(zhǎng)，至少可滯留在轉(zhuǎn)移灶內(nèi)100d，因而極大部分的輻射效應(yīng)在此期間達(dá)到，所以療效較好.第37頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日

186Re-HEDP(錸－羥基亞乙基二磷酸鹽)對(duì)轉(zhuǎn)移性骨癌骨痛的止痛率為70%～90%，治療骨轉(zhuǎn)移癌的鎮(zhèn)痛緩解率迅速，平均反應(yīng)期為5.7個(gè)月。

32P可濃聚于骨髓、骨小梁及骨質(zhì)，能緩解骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛。由于32P對(duì)造血系統(tǒng)有明顯抑制作用，所以目前臨床已較少使用。。第38頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日（三）手術(shù)治療外科手術(shù)包括骨損傷部位固定術(shù)、病變骨置換術(shù)和受壓神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)用于治療已發(fā)生病理性骨折的病人，也用于預(yù)防性治療某些有病理性骨折危險(xiǎn)的骨轉(zhuǎn)移病人。尤其是負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的病人。應(yīng)考慮行預(yù)防性固定治療術(shù)的病人包括：股骨病灶直徑大于2.5cm；股骨頸骨轉(zhuǎn)移；骨皮質(zhì)受破壞超過(guò)50％。第39頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期日。骨轉(zhuǎn)移瘤外科治療原則:①預(yù)計(jì)患者存活三個(gè)月以上;②患者全身情況好,能夠耐受手術(shù)創(chuàng)傷及麻醉;③預(yù)計(jì)外科治療后患者較術(shù)前有更好的生活質(zhì)量,能夠立即活動(dòng),有助于進(jìn)一步的治療和護(hù)理;④預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后患者有較長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期;⑤有孤立的骨轉(zhuǎn)移病灶;⑥病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)高。第40頁(yè)，共46