其它縮合反應(yīng)（藥物合成技術(shù)課件）

教學(xué)培訓(xùn)課件拓展知識(shí)2：其它縮合反應(yīng)藥物合成技術(shù)主要內(nèi)容安息香縮合Darzens縮合反應(yīng)Michael加成反應(yīng)1.安息香縮合（1）反應(yīng)物結(jié)構(gòu)：苯甲醛、某些具有烷基、烷氧基、羥基等釋電子基的芳醛。（2）催化劑：堿金屬氰化物；鎂、鋇、汞的氰化物；相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)機(jī)理+CN-+某些具有烷基、烷氧基、鹵素、羥基等供電子基的苯甲醛，可發(fā)生自身縮合，生成對(duì)稱的α–羥基酮。例如對(duì)甲氧基苯甲醛的自身縮合，生成對(duì)甲氧基二苯乙醇酮。1.安息香縮合安息香縮合催化劑也可采用相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行催化。水溶性維生素，又稱硫胺素。鹽酸硫胺素是噻唑生成的季銨鹽，具有陽(yáng)離子特性，在安息香縮合反應(yīng)中，起到了相轉(zhuǎn)移催化劑的作用。維生素B1VB1作為輔酶催化劑，代替劇毒的NaCN，條件溫和、毒性小、收率高。苯妥英鈉中間體2.α,β–環(huán)氧烷基化反應(yīng)（Darzens反應(yīng)）影響因素及反應(yīng)條件①羰基化合物的結(jié)構(gòu):脂肪醛、芳香醛、脂肪酮、脂環(huán)酮以及α,β-不飽和酮等②α–鹵代酸酯的結(jié)構(gòu)：α–氯代酸酯外，α–鹵代酮、α–鹵代腈、α–鹵代亞砜和砜、芐基鹵化物等③催化劑：醇鈉、醇鉀、氨基鈉和手性相轉(zhuǎn)移催化劑等。α,β–環(huán)氧酸酯生產(chǎn)實(shí)例—布洛芬合成：縮水甘油酸酯法異丁苯異丁苯乙酮異丁基苯丙醛?；磻?yīng)Darzens縮合反應(yīng)水解反應(yīng)中和反應(yīng)氧化或醛肟反應(yīng)操作方法：第一步將合格的乙醇鈉壓入縮合罐中，于攪拌下控制溫度15℃左右，將計(jì)量的4-異丁基苯乙酮與氯乙酸乙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反應(yīng)6小時(shí)。再加熱升溫，控制溫度在75℃以下，回流反應(yīng)1小時(shí)。冷水降溫，壓入水解罐，將計(jì)量的氫氧化鈉溶液慢慢加入，控制罐內(nèi)溫度不超過(guò)25℃，攪拌水解4小時(shí)。反應(yīng)完畢，先常壓蒸餾乙醇，再減壓蒸餾。生產(chǎn)實(shí)例—布洛芬合成中間體第二步將水儲(chǔ)罐中的熱水加入水解罐，保溫70℃，攪拌溶解1小時(shí)。將3-（4-異丁苯基）-2，3-環(huán)氧丁酸鈉壓入脫羧罐內(nèi)，慢慢滴加計(jì)量的鹽酸，控制罐內(nèi)溫度60℃，滴加完畢，罐內(nèi)溫度升至100℃以上，回流脫羧3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，降溫，靜置2小時(shí)分層。第三步有機(jī)層吸入蒸餾罐，升溫，減壓蒸餾，收集120~128℃/2kpa餾分，即得2-（4-異丁苯基）丙醛。脫羧液水層經(jīng)靜置后尚存少量油層，應(yīng)予回收。水層取樣分析，測(cè)化學(xué)需氧量，達(dá)標(biāo)后方可排入下水道。減壓蒸餾所剩殘?jiān)?，?yīng)再進(jìn)行提取，以回收所含2-（4-異丁苯基）丙醛。生產(chǎn)實(shí)例—布洛芬合成中間體3.Michael加成反應(yīng)（1）供電體結(jié)構(gòu)：丙二酸酯類、腈乙酸酯類、β–酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷類等。（2）受電體結(jié)構(gòu)：α,β–烯醛類、α,β–烯酮類、α,β–烯腈類、α,β–烯酯類、α,β–不飽和硝基化合物、雜環(huán)類等。（3）催化劑：醇鈉（鉀）、氫氧化鈉（鉀）、金屬鈉、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺等。（4）溫度：一般在較低溫度下進(jìn)行。