第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七制演示文稿

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七年制演示文稿當(dāng)前1頁，總共76頁。優(yōu)選第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)七年制當(dāng)前2頁，總共76頁。第一節(jié)藥物的基本作用藥理作用與效應(yīng)的基本概念治療作用與不良反應(yīng)（藥物兩重性）當(dāng)前3頁，總共76頁。（幾對）基本概念藥物作用drugaction

藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect

興奮excitation抑制inhibition藥理效應(yīng)治療效果therapeuticeffect

不良反應(yīng)adversereaction藥物作用的特異性specificity

藥理效應(yīng)的選擇性selectivity當(dāng)前4頁，總共76頁。1.藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用

drugaction

藥物對機(jī)體的初始作用。例：嗎啡μ-R；阿托品M-R藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect

藥物作用的結(jié)果；機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。例：嗎啡鎮(zhèn)痛等；阿托品抑制腺體分泌等

因與果，不同，但一般通用當(dāng)前5頁，總共76頁。藥理效應(yīng)表現(xiàn)機(jī)體器官原有功能水平的改變：興奮excitation例：BP↑,肌張力↑抑制inhibition例：BP↓,肌張力↓引起細(xì)胞形態(tài)與功能發(fā)生質(zhì)變

例：基因療法當(dāng)前6頁，總共76頁。2.藥理效應(yīng)、治療效果、不良反應(yīng)藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect治療效果

therapeuticeffect不良反應(yīng)

adversereaction有利不利當(dāng)前7頁，總共76頁。3.特異性與選擇性特異性

specificity

特定靶點(diǎn)結(jié)合特定效應(yīng)

例：阿托品、氯丙嗪

特異性高低取決因素：藥物本身性質(zhì)，尤其結(jié)構(gòu)當(dāng)前8頁，總共76頁。特異性與選擇性阿托品氯丙嗪特異性高特異性低當(dāng)前9頁，總共76頁。藥物結(jié)構(gòu)與特異性當(dāng)前10頁，總共76頁。分子構(gòu)象與特異性

藥物結(jié)構(gòu)決定特異性，藥物結(jié)合的靶點(diǎn)種類數(shù)越少，特異性越高?？岫】鼘幙剐穆墒СＫ幙汞懰幃?dāng)前11頁，總共76頁。3.特異性與選擇性特異性

specificity選擇性

selectivity

某些組織、細(xì)胞反應(yīng)

當(dāng)前12頁，總共76頁。3.特異性與選擇性特異性specificity選擇性selectivity

某些組織、細(xì)胞反應(yīng)選擇性高低決定因素：藥物結(jié)構(gòu)藥物分布靶點(diǎn)分布阿托品選擇性低當(dāng)前13頁，總共76頁。特異性vs選擇性特異性與選擇性有無必然聯(lián)系？藥物結(jié)構(gòu)、藥物分布、靶點(diǎn)分布藥物效應(yīng)選擇性藥物結(jié)構(gòu)藥物作用特異性決定因素描述對象當(dāng)前14頁，總共76頁。特異性vs選擇性特異性高選擇性低阿托品當(dāng)前15頁，總共76頁。特異性vs選擇性特異性與選擇性無必然聯(lián)系。意義：指導(dǎo)用藥；藥物分類依據(jù)。當(dāng)前16頁，總共76頁。分類依據(jù)依特異性分類當(dāng)前17頁，總共76頁。依選擇性分類當(dāng)前18頁，總共76頁。治療效果(therapeuticeffect)對因治療(etiologicaltreatment)對癥治療(symptomatictreatment)對因治療治本對癥治療治標(biāo)？當(dāng)前19頁，總共76頁。藥物的不良反應(yīng)

(adversedrugreaction，ADR)1.副作用／副反應(yīng)(sidereaction)2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)3.后遺效應(yīng)(residualeffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5.變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)*藥源性疾病(druginduceddisease)當(dāng)前20頁，總共76頁。副作用／副反應(yīng)(sidereaction)

治療劑量下，由于藥物選擇性低，藥理效應(yīng)廣泛，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)即副作用/副反應(yīng)。

例：嗎啡藥物本身固有；一般不太嚴(yán)重；可預(yù)知；難避免。嗎啡藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快，抑制呼吸、鎮(zhèn)咳、縮瞳等2、平滑肌興奮胃腸、膽道支氣管平滑肌3、心血管系統(tǒng)體位性低血壓4、抑制免疫系統(tǒng)當(dāng)前21頁，總共76頁。毒性作用(toxicreaction)劑量過大，用藥時(shí)間過長蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。當(dāng)前22頁，總共76頁。毒性作用特點(diǎn)：

一般較嚴(yán)重；可預(yù)知；應(yīng)當(dāng)避免。包括：

急性毒性、慢性毒性、特殊毒性、依賴性※提示：增加劑量或延長療程

提高療效

（效果有限）

過量用藥危險(xiǎn)??！毒性作用vs副作用？當(dāng)前23頁，總共76頁。副反應(yīng)vs毒性作用可預(yù)知可預(yù)知預(yù)知性應(yīng)該避免難避免能否避免嚴(yán)重過大或蓄積毒性作用不嚴(yán)重治療量副反應(yīng)嚴(yán)重度劑量不良反應(yīng)當(dāng)前24頁，總共76頁。后遺效應(yīng)(residualeffect)

停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。

例：巴比妥類阿司匹林當(dāng)前25頁，總共76頁。停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)（reboundreaction）。

例：普萘洛爾

預(yù)防？

后遺效應(yīng)vs停藥反應(yīng)？當(dāng)前26頁，總共76頁。變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)機(jī)體受藥物刺激發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。致敏物質(zhì)？與原藥物效應(yīng)無關(guān)嚴(yán)重程度不一劑量無關(guān)預(yù)防？當(dāng)前27頁，總共76頁。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)少數(shù)病人因遺傳因素導(dǎo)致對藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變。當(dāng)前28頁，總共76頁。特異質(zhì)反應(yīng)特別敏感；

例：先天性缺乏血漿膽堿酯酶琥珀膽堿肌癱瘓反應(yīng)與常人不同。

例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶伯氨喹急性溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥嚴(yán)重程度與劑量成比例拮抗藥治療可能有效當(dāng)前29頁，總共76頁。變態(tài)反應(yīng)vs特異質(zhì)反應(yīng)拮抗藥治療效果與固有藥理效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)DR本質(zhì)嚴(yán)重程度與劑量關(guān)系敏化過程遺傳異常免疫反應(yīng)基本一致無關(guān)可能有效無效成比例無關(guān)無有特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)當(dāng)前30頁，總共76頁。小結(jié)不良反應(yīng)治療作用副作用毒性作用后遺效應(yīng)×停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)最小有效濃度最小中毒濃度CT特異質(zhì)反應(yīng)當(dāng)前31頁，總共76頁。關(guān)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不一藥源性疾病較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的ADR安全性評價(jià)研究指導(dǎo)合理用藥：表現(xiàn)、產(chǎn)生機(jī)制、防治當(dāng)前32頁，總共76頁。第二節(jié)藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系及其意義量效曲線量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)：藥理效應(yīng)；毒性反應(yīng)；致死效應(yīng)量效曲線特定位點(diǎn)及意義當(dāng)前33頁，總共76頁。劑量-效應(yīng)關(guān)系

藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship），簡稱量效關(guān)系。當(dāng)前34頁，總共76頁。量效曲線劑量/濃度對數(shù)劑量/對數(shù)濃度效應(yīng)效應(yīng)當(dāng)前35頁，總共76頁。量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)呈連續(xù)增減變化；數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示單樣本非連續(xù)性變化；陽性或陰性、全或無用率表示多樣本頻數(shù)分布曲線量效曲線當(dāng)前36頁，總共76頁。量效曲線lgC治療中毒死亡反應(yīng)率當(dāng)前37頁，總共76頁。量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/ClgD/lgCEE(%)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效濃度;閾劑量/閾濃度?Emax半最大效應(yīng)量ED50,半最大效應(yīng)濃度EC50半數(shù)有效量ED501684斜率當(dāng)前38頁，總共76頁。量效曲線特定位點(diǎn)-治療效應(yīng)D/CE效價(jià)（potency）數(shù)值↓，強(qiáng)度↑?EmaxED50EC50ABED50EC50當(dāng)前39頁，總共76頁。比較藥物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50AlgED50BlgEC50BlgED50ClgEC50CEmaxBEmaxAEmaxCB>A>C效能A>B>C效價(jià)當(dāng)前40頁，總共76頁。當(dāng)前41頁，總共76頁。量效曲線特定位點(diǎn)-毒性反應(yīng)D/ClgD/lgCTT(%)最大效應(yīng)(Tmax)，效能最小中毒量/最低中毒濃度?Emax半最大中毒量TD50,半最大中毒濃度TC50半數(shù)中毒量TD501684斜率當(dāng)前42頁，總共76頁。量效曲線特定位點(diǎn)-死亡DlgDLL(%)最大效應(yīng)最小致死量?Emax半數(shù)致死量LD501684斜率當(dāng)前43頁，總共76頁。量效曲線特定位點(diǎn)最小有效劑量/最低有效濃度；最小中毒量/最低中毒濃度；最小致死量半最大效應(yīng)量ED50/半最大效應(yīng)濃度EC50；半最大中毒量TD50/半最大中毒濃度TC50

半數(shù)有效量ED50;半數(shù)中毒量TD50;半數(shù)致死量LD50斜率最大效應(yīng)或效能（efficacy）內(nèi)在活性效應(yīng)強(qiáng)度或效價(jià)（potency）強(qiáng)度當(dāng)前44頁，總共76頁。效應(yīng)死亡藥物的安全性評價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50或TC50/EC50當(dāng)前45頁，總共76頁。治療指數(shù)lgD效應(yīng)死亡死亡死亡lgED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI=LD50/ED50當(dāng)前46頁，總共76頁。藥物的安全性評價(jià)指標(biāo)lgED50lgLD50AABBElgDlgLD1lgED99安全指數(shù)

LD1

／ED99

LD5／ED95

安全范圍

LD5-ED95LD1-ED99901050當(dāng)前47頁，總共76頁。小結(jié)藥物的安全性評價(jià)指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指數(shù)

LD5／ED95

或LD1

／ED99安全范圍

LD5-ED95或LD1-ED99當(dāng)前48頁，總共76頁。第二節(jié)藥物作用的靶點(diǎn)藥物作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制特異性作用機(jī)制當(dāng)前49頁，總共76頁。非特異性作用機(jī)制1.藥物理化性質(zhì)改變體內(nèi)環(huán)境酸堿性抗酸藥→中和胃酸→治療消化性潰瘍滲透壓硫酸鎂p.o.→高滲→導(dǎo)瀉絡(luò)合性二巰基丁二酸鈉→重金屬→解毒氧化還原褪黑素→清除自由基→抗衰老2.補(bǔ)充療法

胰島素、鐵劑、甲酰四氫葉酸鈣、微量元素當(dāng)前50頁，總共76頁。特異性作用機(jī)制（靶點(diǎn)）受體（超過50%）酶（20%）eg.強(qiáng)心苷——心肌Na-K-ATP酶離子通道（6%）eg.利多卡因——Na+通道載體eg.呋塞米——Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)子免疫系統(tǒng)eg.左旋咪唑——免疫增強(qiáng)基因治療與基因工程藥物當(dāng)前51頁，總共76頁。第三節(jié)受體受體的概述藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體學(xué)說）藥物與受體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)（受體動(dòng)力學(xué)）受體的激動(dòng)藥與拮抗藥（作用于受體的藥物）當(dāng)前52頁，總共76頁。1.受體的概述受體的概念(受點(diǎn)、配體)受體的命名及亞型受體的特征受體的調(diào)節(jié)受體的類型（家族）當(dāng)前53頁，總共76頁。受體的概念P11受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。本質(zhì)配體結(jié)合位點(diǎn)/受點(diǎn)當(dāng)前54頁，總共76頁。受體的命名及亞型兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法一般以相應(yīng)的內(nèi)源性配體命名外源性配體命名受體亞型

受體配體結(jié)合特異性、親和力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分子結(jié)構(gòu)（克?。┊?dāng)前55頁，總共76頁。常見受體亞型當(dāng)前56頁，總共76頁。受體的特性高親和力：靈敏性高度選擇性：特異性飽和性：作用于同一受體的配體之間存在競爭可逆性：

+多樣性：分布、效應(yīng)一定有內(nèi)源性配體：“孤兒受體”√×當(dāng)前57頁，總共76頁。2.藥物與受體相互作用的學(xué)說

（受體學(xué)說）

P111.占領(lǐng)學(xué)說

(occupationtheory)2.二態(tài)模型學(xué)說

(twomodel/statetheory)

或稱變構(gòu)學(xué)說

(allostearictheory)3.其他學(xué)說：速率學(xué)說；能動(dòng)受體學(xué)說當(dāng)前58頁，總共76頁。Clark(1926)andGaddum(1937):藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比；可逆性；服從質(zhì)量作用定律。

拮抗藥？最大效應(yīng)時(shí)，尚有95~99%受體未被占領(lǐng)？Ariens(1954):內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α)。親和力Stephenson(1956):

儲(chǔ)備受體(sparereceptor)；沉默受體/靜息受體(silentreceptor)（1）占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)當(dāng)前59頁，總共76頁。（2）速率學(xué)說***藥理效應(yīng)取決于藥物分子與受體結(jié)合/解離的速度（藥物在單位時(shí)間內(nèi)與受體接觸的頻率）激動(dòng)劑：大拮抗劑：小當(dāng)前60頁，總共76頁。（3）二態(tài)模型學(xué)說/變構(gòu)學(xué)說RiRaDRiDRaRi:

失活狀態(tài)Ra:

活化狀態(tài)D:藥物完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑拮抗劑反向激動(dòng)劑當(dāng)前61頁，總共76頁。作用于受體藥物的分類P12激動(dòng)藥有親和力有內(nèi)在活性拮抗藥有親和力無內(nèi)在活性當(dāng)前62頁，總共76頁。完全激動(dòng)藥fullagonist；

α=1部分激動(dòng)藥partialagonist；

0<α<1反向激動(dòng)藥inverseagonist(負(fù)性拮抗藥negativeantagonist)激動(dòng)藥當(dāng)前63頁，總共76頁。拮抗藥拮抗藥antagonist；α=0

部分拮抗藥partialantagonistα<1分類：競爭性拮抗藥；非競爭性拮抗藥拮抗參數(shù)pA2;減活指數(shù)pA2′當(dāng)前64頁，總共76頁。競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥影響非競爭性拮抗藥影響I10×I100×IAElgCI10×I100×IAElgC當(dāng)前65頁，總共76頁。拮抗參數(shù)pA2競爭性拮抗藥pA2=-lg[I]CECAA+I2C當(dāng)前66頁，總共76頁。減活指數(shù)pA2′非競爭性拮抗藥pA2′

=-lg[I]CEAA+IEmax?Emax當(dāng)前67頁，總共76頁。

作用于受體藥物的分類－－－－－－－－－－－－－－－－－－類別親和力內(nèi)在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－激動(dòng)藥(agonist)強(qiáng)α＝１拮抗藥(antagonist)

強(qiáng)α＝０

部分激動(dòng)藥或部分較強(qiáng)0<α<1拮抗藥(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－當(dāng)前68頁，總共76頁。受體與藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)(受體動(dòng)力學(xué))當(dāng)[D]>>KD，[DR]/[RT]

=100%，E=Emax

效能當(dāng)[DR]/[RT]=50%時(shí)，