心力衰竭治療進(jìn)展

心力衰竭治療進(jìn)展心力衰竭治療進(jìn)展第1頁心力衰竭定義心臟在足夠靜脈回流條件下，心搏量不能滿足機體代謝需要，或有賴于充盈壓升高病理狀態(tài)心力衰竭為一綜合征，不一樣于心肌衰竭或循環(huán)衰竭心力衰竭治療進(jìn)展第2頁心力衰竭患病率及病死率患病率有癥狀心衰：1.3%-1.5%

LVEF<35%：3%或以上>65歲：4%-6%病死率2年：30%以上（男37%女33%）6年：70%（男82%女67%）

NYHAIV級：1年80%病因：冠心?。ㄕ?/3），風(fēng)濕性瓣膜病，擴張型心肌病，高血壓心力衰竭治療進(jìn)展第3頁心衰時神經(jīng)激素激活

心臟損害神經(jīng)激素激活

RAAS交感神經(jīng)疾病進(jìn)展

心室重塑心肌細(xì)胞肥大心肌細(xì)胞凋亡心肌間質(zhì)膠原增生

心力衰竭治療進(jìn)展第4頁心衰癥狀：氣短乏力液體潴留NYHA心功效分級

I級無心衰癥狀

II級氣短、乏力，輕度活動受限

III級輕微活動出現(xiàn)癥狀，日?；顒邮芟?/p>

IV級休息時出現(xiàn)癥狀心力衰竭治療進(jìn)展第5頁心衰時神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整改變兒茶酚胺

去甲腎上腺素RAAS

血管擔(dān)心素II

醛固酮緩激肽前列腺素-NO抗利尿激素抗利尿激素（血管加壓素）心房利鈉肽心房利鈉肽腦鈉肽腦鈉肽心力衰竭治療進(jìn)展第6頁CHF時血漿去甲腎上腺素水平與死亡率關(guān)系心力衰竭治療進(jìn)展第7頁RAAS系統(tǒng)心力衰竭治療進(jìn)展第8頁血管擔(dān)心素原(肝臟)血管擔(dān)心素

I血管擔(dān)心素

IIAT1AT2胃促胰酶腎素抑制劑ACEI緩激肽羧氨酸ARB阻斷RAS心力衰竭治療進(jìn)展第9頁心衰治療目標(biāo)改進(jìn)血流動力學(xué)，改進(jìn)癥狀提升生活質(zhì)量及運動耐力降低重復(fù)住院提升生存率心力衰竭治療進(jìn)展第10頁對心衰認(rèn)識過程40-60年代

心腎模式

洋地黃利尿劑70-80年代

血流動力學(xué)模式血管擴張劑正性肌力藥90年代

神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂ACEI

受體阻滯劑

AAARB心力衰竭治療進(jìn)展第11頁洋地黃洋地黃是傳統(tǒng)正性肌力藥，還有神經(jīng)內(nèi)分泌作用，可恢復(fù)心臟壓力感受器對交感神經(jīng)抑制作用，降低SNS和RAS活性，增加迷走神經(jīng)張力正性肌力作用特點：作用弱，不耐藥，唯一能保持EF連續(xù)增加藥品，可減輕癥狀，提升運動耐量是否降低死亡率？心力衰竭治療進(jìn)展第12頁DIG試驗(TheDigitalisInvestigationGroupStudy)

評價地高辛對竇性心律心衰患者死亡率影響6800例心衰患者，LVEF≤0.45988例心衰患者，LVEF<0.45隨機、雙盲、撫慰劑對照、多中心試驗隨訪平均37月（最長5年）結(jié)果：地高辛不降低心衰患者死亡率地高辛降低心衰患者住院率及因心衰惡化住院率心力衰竭治療進(jìn)展第13頁藥品干預(yù)左室重塑及心衰進(jìn)展

降低死亡率ACE抑制劑受體阻滯劑醛固酮拮抗劑其它心力衰竭治療進(jìn)展第14頁醛固酮拮抗劑

螺旋內(nèi)脂醛固酮致水鈉潴留，排鉀醛固酮引發(fā)心臟及外周血管結(jié)構(gòu)及功效改變長久ACEI治療發(fā)生脫逸現(xiàn)象RALES試驗(RandomizedAldactoneEvaluationStudy)1663例缺血性和非缺血性心肌病，NYHAIV級，隨機撫慰劑及螺旋內(nèi)脂25mg/d（常規(guī)治療基礎(chǔ)上）隨診24月

螺旋內(nèi)脂組降低死亡率27%，因心衰住院率降低36%，任何原因死亡和住院危險降低22%（P均<0.0002)心力衰竭治療進(jìn)展第15頁ACEI治療心衰機制抑制RAAS(循環(huán)及組織內(nèi))血流動力學(xué)效應(yīng)抑制心室重塑作用于緩激肽酶II，抑制緩激肽降解，提升緩激肽水平（前列腺素生成↑，抗增生）心力衰竭治療進(jìn)展第16頁ACEI臨床試驗CONSENSUSII

試驗(CooperativeNewScandinavianEnalaprilSurvivalStudy)(1992)6090例AMI發(fā)病24h內(nèi)給Enalapril，與撫慰劑比較不降低6個月死亡率，低血壓發(fā)生增多SOLVD試驗(StudyofLeftVentricularDysfunction))(1991)2569例慢性CHF，EF≤35%,與撫慰劑相比，enalapril顯著降低慢性心衰伴EF低病人死亡率（下降16%）和死亡或心衰住院降低26%（P<0.0001)心力衰竭治療進(jìn)展第17頁ACEI臨床試驗SAVE試驗(SurvivalandVentricularEnlargement)(1992)2231例AMI后3-16天，EF≤40%（溶栓及常規(guī)治療基礎(chǔ)上+captopril),隨診42月，與撫慰劑相比，captopril降低死亡危險性19%（P=0.019),提升對地高辛和利尿劑反應(yīng)性AIRE試驗(TheAcuteInfarctionRamiprilefficacy)(1993)1968例AMI后心衰，AMI后3-10天ramipril或撫慰劑治療隨診15月，與撫慰劑比較，ramipril降低死亡危險27%（P=0.002)心力衰竭治療進(jìn)展第18頁ACEI臨床試驗V-HeFTII(VasodilatorHeartfailureTrialII)(1991)

比較enalapril和肼苯達(dá)嗪-二硝對慢性CHF效果804例慢性CHF(M),心胸百分比≥0.55,LVEDd>2.7cm/m2,EF<45%,運動耐力降低

--平均隨診2.5年，與肼苯達(dá)嗪-二硝比較，enalapril顯著

降低2年死亡率（18%vs25%,P=0.016)

--NYHAI級及II級：1、2、3、4年猝死危險性下降33.6%、28.2%、14.0%、10.3%

心力衰竭治療進(jìn)展第19頁ACEI臨床試驗30多項7000多例，撫慰劑，對照臨床試驗評價ACEI對心衰作用死亡率下降16%-28%顯著改進(jìn)AMI后心功效不全預(yù)后緩解癥狀，提升運動耐力，降低心衰住院改進(jìn)左室功效，EF升高降低利尿劑用量預(yù)防及延緩心衰發(fā)生心力衰竭治療進(jìn)展第20頁ACEI使用方法用于全部左室收縮功效不全患者

LVEF<40%,NYHA心功效I、II、III、IV級均應(yīng)服用早用，終生用小劑量開始，逐步加量至最大耐受劑量如enalapril10mg/dcaptopril150mg/dramipril10mg/d禁忌：（1）Cr>3mg/dl（2）血鉀高（3）雙腎動脈狹窄（4）有過ACEI引發(fā)致命性不良反應(yīng)，如血管性水腫，聲帶水腫，腎功效不全心力衰竭治療進(jìn)展第21頁ATLAS試驗(AssessmentoftreatmentwithLisinoprilandSurvival)(1999)評價大劑量和小劑量ACEI治療CHF在降低死亡和住院危險方面效果及安全性3164例NYHAII-IV級，LVEF≤30%隨診39-58月（中期45.7月），在降低死亡和住院危險性聯(lián)合終點方面，大劑量（lisinopril32.5-35mg/d)比小劑量（2.5-5mg/d)好，聯(lián)合終點降低12%(P=0.002)

任何原因住院降低13%(P=0.021)

心血管原因住院降低16%(P=0.05)

因心衰住院降低24%(P=0.002)耐受性兩組相同心力衰竭治療進(jìn)展第22頁血管擔(dān)心素受體阻滯劑(ARB)與ACEI比較阻滯AgII更直接、完全（阻滯ACE和非ACE路徑產(chǎn)生AgII與AT1受體結(jié)合）用ARB后，血清AgII水平上升，和AT2受體結(jié)合加強，可能發(fā)揮有利作用對緩激肽代謝無影響，不增加血液中緩激肽水平心力衰竭治療進(jìn)展第23頁血管收縮血管增殖

醛固酮分泌心肌細(xì)胞增殖交感神經(jīng)活性增加血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡AT1AT2血管擔(dān)心素

IIAT1

和AT2受體作用心力衰竭治療進(jìn)展第24頁ARB臨床試驗

ELITEII(EvaluationofLosartaninTheElderly)()

3152例>60歲NYHAII-IV級，EF≤40%隨診1.5年

losartan與captopril比較，死亡和住院方面無差異

losartan咳嗽顯著少于captopril心力衰竭治療進(jìn)展第25頁ARB臨床試驗

RESOLVD(RandomizedEvaluationofAtrategiesforLeftVentricularDysfunction)(1999)評價candesartan,enalapril，二者適用對CHF療效768例NYHAII-IV級，EF<40%,6m步行<500m隨診43wCandesartan和enalapril治療心衰都有效、安全、耐受二者適用可減輕左室擴張，較單一用藥組顯著死亡和心衰住院三組無差異心力衰竭治療進(jìn)展第26頁ARB臨床試驗

Val-HeFT(ValsartanHeartFailureTrial)()5010例NYHAII-V級，EF<40%在強心、利尿、ACEI和受體阻滯劑治療基礎(chǔ)上比較

valsartan（40mgBid增至160mgBid)和撫慰劑療效應(yīng)用ACEI93%，應(yīng)用受體阻滯劑36%平均隨診>2年Valsartan：聯(lián)合終點危險下降13.3%,住院下降27.5%已用ACEI和受體阻滯劑者，聯(lián)合終點危險未下降單獨用valsartan：聯(lián)合終點下降44.5%心力衰竭治療進(jìn)展第27頁Val-HeFT結(jié)論纈沙坦能顯著降低患者病死和病殘率危險聯(lián)合終點達(dá)13.3%顯著降低心力衰竭住院率達(dá)

27.5%顯著提升NYHA心功效分級,射血分?jǐn)?shù)以及癥狀、體征顯著提升生活質(zhì)量亞組分析顯示纈沙坦對未服用ACEI或

-受體阻滯劑患者得益更顯著。心力衰竭治療進(jìn)展第28頁ARB在心衰治療中作用代文是唯一有效治療心衰ARB；ACEI和ARB均阻斷RAS系統(tǒng)，聯(lián)合應(yīng)用增加療效；用于不能耐受ACEI及治療效果不滿意病人；不發(fā)生咳嗽；心力衰竭治療進(jìn)展第29頁人體心臟腎上腺素能受體介導(dǎo)生物反應(yīng)

生物反應(yīng)

腎上腺素能受體介導(dǎo)心肌細(xì)胞生長121正性變力反應(yīng)121（輕微）正性變時反應(yīng)12心肌細(xì)胞毒性12（？<1)細(xì)胞凋亡1心力衰竭治療進(jìn)展第30頁長久交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

NE水平升高

受體興奮

心肌細(xì)胞心肌需氧心肌肥厚心律失常RAS激活凋亡壞死增加心肌缺血心肌受損心衰惡化心力衰竭治療進(jìn)展第31頁受體阻滯劑治療CHF

受體阻滯劑

降低心降低血漿兒降低腎素血抗氧化損傷肌需氧茶酚胺水平管擔(dān)心素II擴張血管改進(jìn)心功效延緩心衰進(jìn)程心力衰竭治療進(jìn)展第32頁受體阻滯劑第一代負(fù)性肌力，外周阻力增加非選擇性普萘洛爾CO降低阻滯12

20%以上不能耐受第二代CO和血管灌注降低程度選擇性美托洛爾較第一代小阻滯1

比索洛爾小劑量79-100%耐受第三代阻滯121卡維地洛*降低后負(fù)荷，抵消負(fù)性肌力

（受體阻滯—布新洛爾血流動力學(xué)效應(yīng)：CO↑擴血管劑）肺毛壓↓外周阻力↓肺阻力↓90%以上耐受小劑量

*卡維地洛含有抗氧化作用心力衰竭治療進(jìn)展第33頁受體阻滯劑慢性心力衰竭多中心撫慰劑對照試驗

試驗藥品主要終點取得主要終點其它結(jié)果MDC

美托洛爾

發(fā)病率+死亡率否↓住院MERIT-HF美托洛爾緩釋劑死亡率是↓住院CIBISI比索洛爾死亡率否↓住院CIBISII比索洛爾死亡率是↓住院PRECISE卡維地洛次極量運動否↓住院MOCHA卡維地洛次極量運動否↓死亡和住院MildCarvedilol

卡維地洛心衰進(jìn)展是SevereCarvedilol卡維地洛生活質(zhì)量否COPERNICUS卡維地洛死亡率是BEST布新洛爾死亡率否心力衰竭治療進(jìn)展第34頁MERIT-HF

美托洛爾緩釋劑心衰隨機干預(yù)試驗3991例LVEF≤0.40NYHAII-IV

缺血和非缺血性心臟病美托洛爾緩釋劑12.5mg/d→25mg/d→200mg/d平均隨診1年結(jié)果（與撫慰劑比較）

總死亡率↓34%（P=0.00009)

心血管死亡率↓38%（P=0.00003)猝死↓41%（P=0.0002)

心衰惡化死亡↓49%（P=0.0023)

心力衰竭治療進(jìn)展第35頁CIBISII

(TheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII)2647例NYHAIII-IVLVEF≤0.35

缺血和非缺血性心臟病比索洛爾1.25mg/d→10mg/d

隨診16月結(jié)果比索洛爾死亡156/1327撫慰劑死亡228/1320

比索洛爾降低死亡率34%(P<0.0001)

心力衰竭治療進(jìn)展第36頁美國卡維地洛試驗(缺血和非缺血性心臟病)PRECISE

(ProspectiveRandomizedEvaluationofCarvedilolonSymptomsandExercise)MOCHA

(MulticenterOralCarvedilolHeartfailureAssessmentStudy)MildHeartFailureSeverHeartFailure卡維地洛降低死亡危險65%(P=0.0001)心力衰竭治療進(jìn)展第37頁COPERNICUS

(CarvedilolProspectiveRandomizedCumulative

Survival

Trial)隨機、撫慰劑、平行對照、多中心研究2289例缺血性和非缺血性心臟病，嚴(yán)重慢性心衰，LVEF<25%心衰常規(guī)治療(ACEI及利尿劑)2月Carvedilol3.125mg/d→25mg/d或最大耐受劑量結(jié)果

Carvedilol降低死亡率35%(P=0.00014)74%患者可耐受目標(biāo)劑量(50mg/d)心力衰竭治療進(jìn)展第38頁受體阻滯劑目標(biāo)劑量與效果關(guān)系

目標(biāo)劑量死亡率Metoprolol

MDC100-150mg/d不降低

MERIT-HF200mg/d↓34%Bisoprolol

CIBISI5mg/d↓20%(NS)CIBISII