仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路

仿制藥雜質(zhì)研究基本思緒1仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第1頁(yè)主要內(nèi)容一、概述二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒四、實(shí)例分析五、小結(jié)2仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第2頁(yè)一、概述1、雜質(zhì)定義、分類(lèi)及起源2、雜質(zhì)研究主要性3、仿制藥雜質(zhì)研究基本要求3仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第3頁(yè)1、雜質(zhì)定義、分類(lèi)及起源雜質(zhì)定義：任何影響藥品純度物質(zhì)雜質(zhì)分類(lèi)：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)－包含工藝中引入雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知或未知無(wú)機(jī)雜質(zhì)－原料藥和制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)，通常是已知?dú)埩羧軇纤幖爸苿┥a(chǎn)過(guò)程中使用公德有機(jī)溶劑，普通含有已知毒性一、概述4仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第4頁(yè)1、雜質(zhì)定義、分類(lèi)及起源雜質(zhì)起源：工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)－工藝過(guò)程中引入雜質(zhì)，包含反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、試劑、催化劑等降解產(chǎn)物－由藥品降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開(kāi)環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物，與藥品結(jié)構(gòu)特征親密相關(guān)一、概述5仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第5頁(yè)2、雜質(zhì)研究主要性確保藥品安全有效是藥品研發(fā)及藥品評(píng)價(jià)所藥遵照一個(gè)基本標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控是確保藥品安全有效前提和基礎(chǔ)雜質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究一項(xiàng)主要內(nèi)容，雜質(zhì)研究和控制是藥品質(zhì)量確保關(guān)鍵要素之一雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其它項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨床研究間存在親密關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品質(zhì)量及安全性一、概述6仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第6頁(yè)2、雜質(zhì)研究主要性藥理活性或毒性雜質(zhì)－－安全性普通雜質(zhì)，控制純度－－有效性雜質(zhì)產(chǎn)生原因－－優(yōu)化工藝，提升生產(chǎn)水平重點(diǎn)關(guān)注可能對(duì)人體引發(fā)生理和/或副作用物質(zhì)一、概述7仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第7頁(yè)2、雜質(zhì)研究主要性國(guó)內(nèi)現(xiàn)實(shí)狀況：對(duì)雜質(zhì)研究主要性認(rèn)識(shí)不夠雜質(zhì)分析方法研究缺乏針對(duì)性雜質(zhì)程度確實(shí)定缺乏依據(jù)忽略雜質(zhì)研究與其它研究工作聯(lián)絡(luò)一、概述8仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第8頁(yè)3、仿制藥雜質(zhì)研究基本要求（1）指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)雜質(zhì)研究普通性要求雜質(zhì)譜分析：依據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征和降解路徑可靠研究方法：靈敏度、專(zhuān)屬性、定量限、線(xiàn)性、范圍、耐用性等合理程度：程度依據(jù)、安全性資料雜質(zhì)研究普通性要求一樣適合用于仿制藥一、概述9仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第9頁(yè)3、仿制藥雜質(zhì)研究基本要求（2）雜質(zhì)研究程度要求原料藥雜質(zhì)程度一、概述最大日劑量匯報(bào)程度判定程度質(zhì)控程度≤2g0.05%0.10%或1.0mg（取最小值）0.15％或1.0mg（取最小值）＞2g0.03%0.05％0.05％10仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第10頁(yè)3、仿制藥雜質(zhì)研究基本要求（2）雜質(zhì)研究程度要求制劑雜質(zhì)程度一、概述匯報(bào)程度最大日劑量≤1g＞1g程度0.1％0.05％判定程度最大日劑量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g程度1.0％或5ug（取最小值）0.5％或20ug（取最小值）0.2％或2mg（取最小值）0.1％質(zhì)控程度0.05%＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g0.03%1.0％或50ug（取最小值）0.5％或200ug（取最小值）0.2％或3mg（取最小值）0.15％11仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第11頁(yè)3、仿制藥雜質(zhì)研究基本要求（3）仿制藥雜質(zhì)研究特點(diǎn)和基本考慮特點(diǎn)研究基礎(chǔ)：被仿產(chǎn)品相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等為研究工作主要參考）研究目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超出被仿產(chǎn)品基本考慮結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求、被仿產(chǎn)品信息開(kāi)展工作一、概述12仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第12頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒1、雜質(zhì)譜分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)程度確實(shí)定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究關(guān)系13仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第13頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒1、雜質(zhì)譜分析：依據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生雜質(zhì)基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能降解產(chǎn)物經(jīng)過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在降解產(chǎn)物，考查樣品在酸、堿、高溫、光照、氧化等原因影響下降解產(chǎn)物。必要時(shí)，可依據(jù)情況進(jìn)行以上原因綜合存在時(shí)強(qiáng)制降解試驗(yàn)14仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第14頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒2、被仿品雜質(zhì)分析：經(jīng)過(guò)被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析部分品種國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢驗(yàn)收入EP、BP、USP品種，經(jīng)過(guò)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多已知雜質(zhì)信息經(jīng)過(guò)被仿制藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析采取適當(dāng)檢驗(yàn)方法（如LC/MS等），對(duì)被仿制藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析應(yīng)關(guān)注被仿制藥品是否有良好研究基礎(chǔ)應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)原發(fā)廠產(chǎn)品15仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第15頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制品實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類(lèi)，與被仿制品比較，是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超出被仿制品對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿制品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿制品少，未見(jiàn)超出判定程度新雜質(zhì)：各雜質(zhì)含量不超出被仿品（試制品雜質(zhì)控制到達(dá)了研究目標(biāo)）雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類(lèi)較被仿品少，沒(méi)有超出判定程度新雜質(zhì)，但雜質(zhì)含量超出了被仿品（改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量）16仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第16頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質(zhì)，但已知雜質(zhì)含量不超出被仿品－判定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu)采取合成成份分離技術(shù)取得雜質(zhì)，經(jīng)過(guò)各種測(cè)試伎倆對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜質(zhì)結(jié)構(gòu)－分析產(chǎn)生新雜質(zhì)原因，雜質(zhì)含量不能降至判定程度以下，應(yīng)按照前述雜質(zhì)研究決議熟，進(jìn)行后續(xù)研究雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超出判定程度新雜質(zhì)，且已知雜質(zhì)含量超出被仿品－改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平合成工藝路線(xiàn)：起始原料、中間體質(zhì)量控制反應(yīng)條件控制：精制方法等17仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第17頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：確定依據(jù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求（原料藥雜質(zhì)程度要求：匯報(bào)程度、判定程度、質(zhì)控程度）被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善）被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）試制樣品研究結(jié)構(gòu)（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）相關(guān)文件資料18仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第18頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：直接采取被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中程度前提－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適合用于試制樣品－試制樣品雜質(zhì)水平不超出被仿品（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）19仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第19頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：以被仿制藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及程度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)控制前提－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適合用于試制樣品－試制樣品雜質(zhì)水平不超出被仿品有超出判定程度新雜質(zhì)，經(jīng)工藝研究后仍未降至判定程度以下，但已確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持，依據(jù)樣品實(shí)際雜質(zhì)水平、安全性資料可支持雜質(zhì)水平綜合考慮雜質(zhì)程度20仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第20頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：依據(jù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)比研究結(jié)果確定程度適合以下情況－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法不完善－被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)－試制樣品雜質(zhì)譜及雜質(zhì)含量與被仿品有較大差異依據(jù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中程度要求、樣品實(shí)際雜質(zhì)水平、安全性資料可支持雜質(zhì)水平綜合考慮，確定各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)程度，與新藥雜質(zhì)程度確定標(biāo)準(zhǔn)一致21仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第21頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：已知雜質(zhì)程度在雜質(zhì)安全性得到充分驗(yàn)證前提下考慮生產(chǎn)工藝與分析方法正常波動(dòng)、產(chǎn)品穩(wěn)定性選擇工藝相對(duì)成熟、批數(shù)多、批量靠近工業(yè)化生產(chǎn)樣品雜質(zhì)程度：平均值+3×SD22仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第22頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度要求：未知雜質(zhì)程度：不能超出指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求總雜質(zhì)程度指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)總雜質(zhì)程度未提出明確要求，主要是考慮到每個(gè)藥品實(shí)際情況不一樣，難以給出固定程度要求在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂總雜質(zhì)程度時(shí)，普通可依據(jù)各批樣品中總雜質(zhì)實(shí)測(cè)值及長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)結(jié)果綜合考慮確定前提條件：各已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)符合程度要求23仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第23頁(yè)二、仿制原料藥雜質(zhì)研究基本思緒5、雜質(zhì)研究與制備工藝、穩(wěn)定性研究關(guān)系：雜質(zhì)研究與制備工藝制備工藝決定雜質(zhì)水平（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）雜質(zhì)研究結(jié)果驗(yàn)證制備工藝可行性雜質(zhì)研究結(jié)果為優(yōu)化制備工藝提供主要信息雜質(zhì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證需要制備工藝中相關(guān)信息支持雜質(zhì)研究與穩(wěn)定性雜質(zhì)研究（降解路徑、降解產(chǎn)物）時(shí)穩(wěn)定性研究主要內(nèi)容，時(shí)貯藏條件選擇主要依據(jù)雜質(zhì)程度需要結(jié)合穩(wěn)定性考查結(jié)果確定24仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第24頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑雜質(zhì)起源分析2、被仿產(chǎn)品雜質(zhì)分析3、雜質(zhì)對(duì)比研究4、雜質(zhì)程度確實(shí)定5、雜質(zhì)研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究關(guān)系25仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第25頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：原料藥引入雜質(zhì)降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究重點(diǎn)）制劑制備過(guò)程中產(chǎn)生雜質(zhì)貯藏期間降解產(chǎn)物原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)26仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第26頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：降解產(chǎn)物確實(shí)定經(jīng)過(guò)制劑強(qiáng)降解試驗(yàn)（光、熱、濕、氧化、酸、堿）進(jìn)行分析在原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)基礎(chǔ)上，用制劑進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)，可深入了解藥品與輔料間相互作用比較考查制劑制備前后雜質(zhì)情況改變明確制劑制備過(guò)程產(chǎn)生雜質(zhì)考查穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品（加速試驗(yàn)及長(zhǎng)久試驗(yàn)）雜質(zhì)情況明確制劑在貯藏條件下產(chǎn)生降解產(chǎn)物27仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第27頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)起源歸屬研究雜質(zhì)分析預(yù)測(cè)：原料藥引入雜質(zhì)、降解產(chǎn)物經(jīng)過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性等分析，預(yù)測(cè)復(fù)方制劑中可能存在降解產(chǎn)物原料藥及單方制劑易出現(xiàn)降解產(chǎn)物在復(fù)方中普通也存在經(jīng)過(guò)對(duì)各原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)分析，初步判斷主藥之間是否也存在相互作用而產(chǎn)生雜質(zhì)可能性－－將預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比對(duì)28仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第28頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)起源歸屬研究經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)起源進(jìn)行歸屬檢測(cè)方法普通才應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證HPLC梯度洗脫法比較各原料藥、原料藥混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品圖譜，確定制劑色譜圖中輔料峰，由各原料藥引入雜質(zhì)峰比較原料藥色譜圖與原料藥混合物色譜圖，初步確定原料藥之間是否憂(yōu)相互作用比較原料藥混合物、輔料、原輔料混合物圖譜，初步確定原輔料之間是否有相互作用比較原輔料混合物與制劑色譜圖，初步確定制劑制備過(guò)程是否引發(fā)主藥降解和雜質(zhì)增加29仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第29頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)起源歸屬研究經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)起源進(jìn)行歸屬對(duì)各原料藥、原料藥按百分比混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行影響原因試驗(yàn)（光、熱、濕），測(cè)定試驗(yàn)前后樣品圖譜，并進(jìn)行比較分析明確制劑中各藥品在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下主要降解產(chǎn)物對(duì)復(fù)方制劑中降解產(chǎn)物進(jìn)行歸屬基本確定藥品與藥品之間、藥品與輔料之間在猛烈條件下是否存在相互作用，是否產(chǎn)生新雜質(zhì)30仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第30頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒1、制劑中雜質(zhì)起源分析：復(fù)方制劑中雜質(zhì)起源歸屬研究經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究對(duì)雜質(zhì)起源進(jìn)行歸屬對(duì)各原料藥、原料藥按百分比混合物、輔料、原輔料混合物、制劑樣品分別進(jìn)行穩(wěn)定性加速試驗(yàn)，測(cè)定不一樣時(shí)間樣品圖譜并進(jìn)行比較分析，并與長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較深入明確復(fù)方制劑中各雜質(zhì)歸屬明確各藥品在加速試驗(yàn)條件下及普通貯藏條件下主要降解產(chǎn)物。研究過(guò)程中還要注意外觀性狀、主藥含量等改變，與雜質(zhì)加查結(jié)果相互印證。另外，試驗(yàn)研究過(guò)程也可深入驗(yàn)證檢驗(yàn)方法及色譜條件是否可有效分離檢出制劑中雜質(zhì)31仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第31頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒2、被仿制劑雜質(zhì)分析：經(jīng)過(guò)被仿制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析當(dāng)前制劑國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行已知雜質(zhì)檢驗(yàn)品種極少收入EP、BP、USP制劑品種，可得到更多已知雜質(zhì)信息經(jīng)過(guò)被仿制制劑實(shí)際檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析采取適當(dāng)檢測(cè)方法，對(duì)被仿制制劑進(jìn)行實(shí)際測(cè)定，對(duì)其雜質(zhì)情況（雜質(zhì)種類(lèi)、雜質(zhì)含量）進(jìn)行研究分析，應(yīng)選擇郵良好研究基礎(chǔ)原發(fā)廠產(chǎn)品，并關(guān)注其貯藏時(shí)間32仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第32頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒3、雜質(zhì)對(duì)比研究：對(duì)比試制品及被仿制制劑實(shí)測(cè)結(jié)果雜質(zhì)種類(lèi)：是否有新雜質(zhì)出現(xiàn)雜質(zhì)含量：是否超出被仿藥品對(duì)比制劑與所用原料藥雜質(zhì)情況重點(diǎn)關(guān)注：含量增加雜質(zhì)；制劑中出現(xiàn)新雜質(zhì)33仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第33頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒3、雜質(zhì)對(duì)比研究：雜質(zhì)對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作考慮基本思緒與原料藥一致關(guān)注制劑雜質(zhì)程度要求與原料藥區(qū)分例：日劑量100mg藥品，原料藥雜質(zhì)匯報(bào)程度為0.05％，判定程度為0.10％，質(zhì)控程度為0.15％；制劑分別為0.1％，0.2％和0.5％關(guān)注制劑所用原料藥質(zhì)量關(guān)注制劑處方及制備工藝合理性，必要時(shí)經(jīng)過(guò)改進(jìn)處方工藝，降低雜質(zhì)水平34仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第34頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒4、雜質(zhì)程度確定：基本思緒與原料藥一致確定依據(jù)：指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求、被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果、試制樣品研究結(jié)果、相關(guān)文件資料依據(jù)詳細(xì)品種不一樣情況，采取一下不一樣方式直接草原被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中程度以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及程度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)控制依據(jù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)比研究結(jié)果確定程度35仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第35頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究關(guān)系：雜質(zhì)研究與處方工藝處方工藝對(duì)雜質(zhì)水平有主要影響在原料藥符合要求前提下，仿制藥制劑處方工藝實(shí)際上決定了產(chǎn)品雜質(zhì)水平是否可接收雜質(zhì)研究是評(píng)價(jià)處方工藝合理性可行性主要依據(jù)若制劑中雜質(zhì)水平超出預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝分析造成雜質(zhì)增加原因（處方原因和/或工藝原因），針對(duì)性完善處方工藝36仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第36頁(yè)三、仿制制劑雜質(zhì)研究基本思緒5、雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究關(guān)系：雜質(zhì)研究與制劑穩(wěn)定性雜質(zhì)研究是穩(wěn)定性研究主要內(nèi)容，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考查結(jié)果也是評(píng)價(jià)制劑處方工藝合理可行性主要依據(jù)雜質(zhì)程度需要結(jié)合穩(wěn)定性考查結(jié)果確定37仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第37頁(yè)四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思緒（重點(diǎn)討論原料藥）2、鹽酸艾司洛爾雜質(zhì)研究思緒（重點(diǎn)討論制劑）38仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第38頁(yè)四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思緒基本情況為β1受體阻滯劑，是心血管臨床慣用藥品之一原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康（AstraZeneca）企業(yè)國(guó)內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等當(dāng)前國(guó)內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已收載與中國(guó)藥典、USP、BP、EP39仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第39頁(yè)四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思緒雜質(zhì)程度要求最大日劑量：靜脈20mg/天，口服400mg/天原料藥雜質(zhì)程度匯報(bào)程度0.05％，判定程度0.1％，質(zhì)控程度0.15％制劑雜質(zhì)程度匯報(bào)程度0.1％，判定程度0.2％，質(zhì)控程度：注射劑0.5％，口服0.2％40仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第40頁(yè)四、實(shí)例分析1、酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思緒雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)比較中國(guó)藥典原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過(guò)1.0％制劑：無(wú)相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)BP：對(duì)12個(gè)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制原料藥：TLC法檢驗(yàn)雜質(zhì)M、N、O大于0.2％但小于0.5％雜質(zhì)不超出1個(gè)；HPLC法檢驗(yàn)雜質(zhì)A、B、C、D、E、F、G、H、J，單個(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.3％，總雜質(zhì)不得過(guò)0.5％制劑：HPLC法檢驗(yàn)項(xiàng)，方法及程度與原料藥相同USP原料藥：TLC法，雜質(zhì)不得過(guò)1.0％制劑：無(wú)相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)41仿制藥雜質(zhì)研究管理基本思路第41頁(yè)四、實(shí)例分析雜質(zhì)譜分析BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了12