帕金森病的診療和治療專家講座

帕金森?。≒D），又稱震顫麻痹，由英國醫(yī)生JamesParkinson首先描述，是一個中老年人常見運動障礙疾病，以黑質多巴胺能神經元變性缺失和路易小體形成為病理特征，臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態(tài)異常等。65歲以上老年人群患病率為2%。當前我國PD患者人數(shù)已超出200萬。帕金森病的診療和治療專家講座第1頁帕金森病帕金森病的診療和治療專家講座第2頁帕金森病進展過程帕金森病的診療和治療專家講座第3頁基因突變（遺傳原因）氧化應激蛋白降解功效障礙炎性/免疫反應環(huán)境毒素線粒體功效障礙年紀老化興奮性氨基酸……當前發(fā)病機制還未明確---研究表明以下原因均與PD發(fā)生相關帕金森病帕金森病發(fā)病機制帕金森病的診療和治療專家講座第4頁帕金森病病理診療標準①多巴胺能神經元降低(>50%)和黑質中存在膠質細胞②在黑質或藍斑中最少存在一個路易小體(在這些區(qū)域3~4張病理切片，不重合)③沒有能產生其它帕金森癥病理證據(jù)帕金森病的診療和治療專家講座第5頁帕金森病神經病理正常人帕金森患者黑質：正常中腦黑質脫色黑質神經元丟失黑質神經元存在帕金森病的診療和治療專家講座第6頁帕金森病病理并非始于黑質致密部

——Braak病理分級運動前期1：（延髓:IX,X運動神經背核,前嗅核,嗅球,中央網(wǎng)狀帶）嗅覺障礙。運動前期2：（延髓和橋腦被蓋：中縫核尾側，網(wǎng)狀巨細胞核(NRMC)，藍斑－藍斑下區(qū)復合體LC）睡眠，頭痛，運動降低，情感障礙。運動前期3：（中腦:黑質致密部SN，杏仁核A，中腦被蓋部橋腦大腦腳核PPN，基底前腦巨細胞核）色覺，體溫調整，認知，抑郁，背疼。期4：（丘腦和基底節(jié)）四主癥。期5：（新皮層多模式）運動波動，頻發(fā)疲勞。期6：（新皮層單模式）錯亂，視幻覺，癡呆，精神癥狀。大腦中腦橋腦延髓帕金森病的診療和治療專家講座第7頁腦內存在多條DA遞質通路，主要是黑質—紋狀體通路，該通路DA能神經元在黑質致密部，正常時自血流攝人酪氨酸羥化酶

(

TH）左旋酪氨酸左旋多巴(L-Dopa)多巴脫羧酶（DDC）DADA經過黑質—紋狀體束作用于殼核和尾狀核細胞。單胺氧化酶抑制劑（細胞內）

DA

抑制高香草酸(HVA)兒茶酚—氧位-甲基轉移酶抑制劑（外周）對該病治療藥品研制多基于這些理論帕金森病生化病理帕金森病的診療和治療專家講座第8頁帕金森病的診療和治療專家講座第9頁運動癥狀靜止性震顫肌強直運動遲緩姿勢平衡障礙非運動癥狀:精神癥狀：抑郁、焦慮，認知障礙，幻覺，冷淡，睡眠障礙自主神經癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗，性功效障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：嗅覺障礙，麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征

累及非多巴胺能經元(膽堿、腎上腺素、五羥色胺、GABA)帕金森病臨床特征帕金森病的診療和治療專家講座第10頁帕金森病運動癥狀運動步態(tài)和軸位姿勢軸位上姿勢改變在床上翻身困難步態(tài)遲緩，拖步

慌張步態(tài)上、下肢遠端癥狀小字癥精細動作損害靜息性震顫足趾扭轉痙攣頭部癥狀面具臉說話猶豫、語氣低平及構音障礙瞬目降低眼球調整障礙強迫性閉眼吞咽困難流涎帕金森病的診療和治療專家講座第11頁帕金森病非運動癥狀非運動性精神和睡眠？發(fā)生于疾病前人格改變抑郁焦慮非常逼真夢斷續(xù)睡眠感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫熱感靜坐不能：感覺不安嗅覺缺失視覺集中敏感性受損植物神經直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功效障礙體溫調整障礙瞳孔對光反射減弱脂溢性皮炎體重減輕性功效障礙帕金森病的診療和治療專家講座第12頁

SleepBalanceMemoryPainAnxietyDepression調查顯示：帕金森患者非運動癥狀帶來生活質量下降更甚于運動癥狀帶來影響UKParkinson’sdiseasesocietysurvey,帕金森病的診療和治療專家講座第13頁帕金森病輔助檢驗血、腦脊液常規(guī)化驗均無異常CT、MRI檢驗亦無特征性改變以下項目對診療有一定意義：

生化檢測：采取高效液相色譜可檢測到腦脊液和尿中高香草酸（HVA）含量降低。

基因診療：采取DNA印記技術、PCR、DNA序列分析等可能發(fā)覺基因突變。

功效顯像診療：采取PET或SPECT進行特定放射性核素檢測，可顯示腦內多巴胺轉運體（DAT）功效顯著降低。但當前輔助檢驗在PD診療應用中尚不能起到主要作用，臨床上當前也不被廣泛采取。

帕金森病的診療和治療專家講座第14頁帕金森病診療標準

運動降低：隨意運動在始動時遲緩，疾病進展后，重復性動作運動速度及幅度均降低。最少符合下述一項： ⑴肌肉僵直；⑵靜止性震顫4-6Hz；⑶姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭功效、腦功效及本體感受功效障礙造成）還需要最少符合以下各項條件中3個或3個以上： ⑴單側起病，⑵靜止性震顫，⑶逐步進展，⑷發(fā)病后多為連續(xù)性不對稱性受累，⑸對左旋多巴治療反應非常好（70-100%），⑹左旋多巴造成嚴重異動癥，⑺左旋多巴治療效果連續(xù)5年或5年以上，⑻臨床病程10年或10年以上帕金森病的診療和治療專家講座第15頁帕金森病判別診療1.特發(fā)性震顫2.帕金森綜合征

藥品性中毒性腦炎后外傷性血管性

3.帕金森疊加綜合征

多系統(tǒng)萎縮橄欖橋小腦萎縮（OPCA)Shy-Drager(SDS)

紋狀體黑質變性（SND）

進行性核上性麻痹

皮質基底節(jié)變性帕金森病的診療和治療專家講座第16頁帕金森病治療目標PD運動癥狀神經保護特征延緩疾病進展非運動癥狀預防/治療運動并發(fā)癥帕金森病的診療和治療專家講座第17頁帕金森病藥品治療注意事項掌握好用藥時機，即疾病早期無需特殊治療，應勉勵患者進行適度活動如體育鍛煉，若疾病影響患者日常生活和工作能力時可進行藥品治療。堅持”細水長流，不求全效“用藥標準?！癓OW”和“slow”標準，即盡可能維持低劑量，增加劑量應該遲緩。強調治療個體化。帕金森病的診療和治療專家講座第18頁帕金森病藥品療標準合理用藥有利延緩病程，降低副作用，改進癥狀輕型及年輕患者以功效鍛煉為主，選取抗膽堿藥、多巴胺受體激動劑、單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺等藥品中一個，推遲使用左旋多巴。失代償期工作/生活已受影響，使用多巴制劑，或與以上藥品適用，以最小劑量取得最正確療效。帕金森病的診療和治療專家講座第19頁帕金森病藥品治療多巴胺受體激動劑多巴替換治療:Madopar,Sinemet單胺氧化酶B抑制劑：Selegiline、Lazabemide、

Rasagiline、ZydisSelegiline兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑：Tolcapone,Entacapone;Stalevo促多巴釋放劑：金剛烷胺抗膽堿能藥：安坦等腺苷A2A受體拮抗劑VitE;CoQ10;VitalineCoQ10帕金森病的診療和治療專家講座第20頁多巴胺替換療法

左旋多巴60年代用于臨床，至今仍是最有效藥品，L-多巴進入腦內脫羧成DA，補充黑質紋狀體系統(tǒng)DA不足，到達治療目標。為防止大量L·多巴外圍脫羧引發(fā)DA外圍副作用，臨床多用復方制劑，其中加入外周脫羧酶抑制劑（DDC-I）。脫羧酶抑制劑不能經過血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用。帕金森病的診療和治療專家講座第21頁多巴胺替換療法美多巴(Madopar)：L-多巴+卞絲肼，為標準劑。息寧(Sinemet)：L-多巴+卡比多巴，為控釋劑，每日兩次口服即可。

因為美多巴為標準制劑，口服后起效快，有一個藥品作用高峰期，可使患者感覺到最正確治療效果，當前我們臨床上常采取此種藥品。帕金森病的診療和治療專家講座第22頁多巴胺替換療法長久（5-12年）服用左旋多巴出現(xiàn)主要并發(fā)癥：癥狀波動：①療效減退或劑末惡化②開關現(xiàn)象異動癥：①劑峰運動障礙②雙相運動障礙③肌張力障礙精神癥狀：如抑郁、焦慮、幻覺、欣快、輕度躁狂及精神錯亂等。長久應用L-多巴2-5年療效降低：考慮與病情進展、藥品代謝產物，如單胺類物質及自由基毒性作用相關。左旋多巴副作用：消化系統(tǒng)如惡心、嘔吐及腹部不適。心血管系統(tǒng)如心律失常，直立性低血壓等。泌尿系統(tǒng)如尿潴留、尿失禁及加重便秘等。神經系統(tǒng)如不寧、失眠、幻覺及妄想等。帕金森病的診療和治療專家講座第23頁多巴胺替換療法配伍禁忌氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力；苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效；胍乙啶、甲基多巴致低血壓；泮可羅寧，單胺氧化酶A型致高血壓；吩噻嗪類致錐體外系副作用；擬交感神經藥，如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素，增加L-多巴外周副作用；與罌粟堿有反抗作用帕金森病的診療和治療專家講座第24頁多巴胺替換療法用藥禁忌癥：嚴重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠帕金森病的診療和治療專家講座第25頁麥角類衍生物

溴隱亭(bromocriptine)

培高利特(pergolide)

麥角乙脲(lisuride)

α-二氫麥角隱亭(α-DHEC，Cripar)

卡麥角林(cabergoline)非麥角類衍生物

普拉克索(pramipexole，森福羅)

吡貝地爾(piribedil)緩釋劑（泰舒達）

羅匹尼羅(ropinirole)

阿樸嗎啡(APOKYN，Apomorphine)：針劑

羅替戈汀(Rotigotine)：硅樹膠貼劑（透皮貼片）多巴胺受體激動劑帕金森病的診療和治療專家講座第26頁在早期PD患者中單藥使用作用改進運動功效及日?；顒幽芰ν七t運動并發(fā)癥發(fā)生推遲左旋多巴使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治療作用降低關期時間，增加開期時間降低左旋多巴劑量降低異動癥發(fā)生風險

詳細作用機制以下多巴胺受體激動劑帕金森病的診療和治療專家講座第27頁激活受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經元多巴胺正常神經元功效正常人帕金森病的診療和治療專家講座第28頁未激活受體激活受體Nigrostriatalnerveterminals紋狀體多巴胺受體紋狀體神經元多巴胺正常神經元功效Nigrostriatalnerveterminals帕金森患者帕金森病的診療和治療專家講座第29頁紋狀體

多巴胺受體紋體神經元未激活受體激活受體正常神經元功效普拉克索Nigrostriatalnerveterminals服用多巴胺受體激動劑帕金森患者帕金森病的診療和治療專家講座第30頁優(yōu)點

在體內不經轉化，可繞過發(fā)生退行性變DA神經元，直接作用于受體。腸道吸收快，易經過BBB。作用于特異受體，半衰期長，有各種給藥路徑供選取。與L—多巴適用可降低L—多巴用量，降低其副作用。推遲L—多巴用藥有神經保護作用：去除羥自由基、NO多巴胺受體激動劑帕金森病的診療和治療專家講座第31頁缺點療效較L-多巴差；副作用：精神癥狀消化道癥狀神經癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡

副作用產生主要與激動中樞及外周DA受體相關多巴胺受體激動劑帕金森病的診療和治療專家講座第32頁抗膽堿能藥品-安坦經過維持紋狀體內乙酰膽堿和多巴胺兩種神經遞質平衡，使臨床癥狀到達改進。對震顫和肌強直有效，對運動遲緩療效差。適合用于震顫突出且年紀較輕患者?？捎锌诟伞⑼僖汉秃挂悍置诮档?、視物含糊、便秘和尿潴留等，也可出現(xiàn)中樞神經系統(tǒng)癥狀如妄想及精神錯亂等。青光眼及前列腺肥大者禁用。長久應用抗膽堿能藥品可影響記憶功效，對老年患者尤應引發(fā)注意。帕金森病的診療和治療專家講座第33頁增加多巴胺釋放藥品金剛烷胺可促進神經末梢釋放多巴胺和降低多巴胺再攝取。能改進帕金森病震顫、肌強直和運動遲緩等癥狀。適適用于輕癥患者，可單獨使用，但療效維持不過數(shù)月。也可與其它抗帕金森藥品適用。副作用：頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑帕金森病的診療和治療專家講座第34頁抑制多巴胺降解藥品

單胺氧化酶B抑制劑(MAO-B)：司來吉林（丙炔苯丙胺）可阻止多巴胺降解，增加腦內多巴胺含量。與復方左旋多巴適用有協(xié)同作用，可降低約1/4左旋多巴用量，能延緩開-關現(xiàn)象出現(xiàn)?？蓡为殤没蚺c左旋多巴聯(lián)適用于治療早期或中晚期帕金森病患者。副作用有疲憊、口干、惡心、失眠、多夢、幻覺等。該藥與維生素E適用，被稱為經典DATATOP方案。精神病患者慎用。帕金森病的診療和治療專家講座第35頁抑制多巴胺降解藥品兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMTI）：托卡朋、恩他卡朋經過抑制左旋多巴在外周代謝，維持左旋多巴血漿濃度穩(wěn)定，加速經過血腦屏障，增加腦內紋狀體多巴胺含量。該藥品單獨使用無效，需與美多巴或息寧適用方可增加療效，降低波動反應。副反應短暫而輕微，仍以運動障礙、惡心為主。其它不良反應有腹瀉、食欲減退、尿色加深等。帕金森病的診療和治療專家講座第36頁其它治療神經營養(yǎng)因子：包含酸性與堿性纖維母細胞生長因子、腦源性神經營養(yǎng)因子、睫狀神經