藥物臨床試驗(yàn)中的常見倫理問題-單-淵-東幻燈片

藥物臨床試驗(yàn)中

的常見倫理問題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心單淵東10March2023pumch110March2023pumch2一、正確選用安慰劑1.安慰劑對(duì)照的優(yōu)勢(shì).明確試驗(yàn)藥物的絕對(duì)療效。.提高研究效率，減少樣本。.確定不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系。.減少受試者和研究者對(duì)試驗(yàn)藥致疾病改善程度的期望。10March2023pumch32.適用安慰劑對(duì)照的條件.適應(yīng)證尚無療效確切的市售藥物。.疾病在短期內(nèi)不予治療，病情不會(huì)惡化。.用藥時(shí)間原則上＜3月，最多不＞6月，否則使受試者喪失選擇其它藥物的權(quán)利。長(zhǎng)期應(yīng)用安慰劑的臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)階段監(jiān)測(cè)指標(biāo)及制定停止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。10March2023pumch4案例1一種防治絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的新藥，被SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申辦者提供的試驗(yàn)方案中設(shè)計(jì)為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照。二組均以鈣和維生素D為基礎(chǔ)治療，一組加用試驗(yàn)藥，另一組加用安慰劑，療程為一年，報(bào)倫理委員會(huì)審批是否可行。10March2023pumch5案例2一種治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的長(zhǎng)效二磷酸鹽的臨床試驗(yàn)，對(duì)照組為安慰劑，療程為3年，二組同時(shí)給予鈣及維生素D為基礎(chǔ)治療。設(shè)計(jì)將試驗(yàn)分為兩大組，一組允許受試者同時(shí)選用一種抗骨質(zhì)疏松藥（二磷酸鹽類除外），另一組受試者主動(dòng)放棄這種選擇，二組受試者均隨機(jī)進(jìn)入本試驗(yàn)，分別接受該試驗(yàn)新藥或安慰劑，二組受試者均隨機(jī)進(jìn)入本試驗(yàn)，分別接受該試驗(yàn)新藥或安慰劑。二、安慰劑組在試驗(yàn)結(jié)束后要給予相應(yīng)的

補(bǔ)償較長(zhǎng)療程（≥1月）的臨床試驗(yàn)的慢性病受試者原則上應(yīng)給予相應(yīng)的補(bǔ)償。補(bǔ)償方式給予同樣療程的試驗(yàn)藥物（試驗(yàn)結(jié)束時(shí)仍符合入選標(biāo)準(zhǔn)）給予已上市陽性藥物（其說明書中有本次試驗(yàn)的適應(yīng)證）療程同上10March2023pumch7更人性化的方案設(shè)計(jì)試驗(yàn)分為兩個(gè)階段：第一階段稱核心試驗(yàn)，即隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。第二階段稱擴(kuò)展試驗(yàn)，即二組均應(yīng)用試驗(yàn)組的陽性藥物，并設(shè)計(jì)試驗(yàn)終點(diǎn)（定時(shí)或至疾病進(jìn)展），需第二次簽署知情同意書。10March2023pumch810March2023pumch9三、違反倫理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)案例1

一種抗生素的II、III期臨床試驗(yàn)，為達(dá)到至少80％的受試者的感染細(xì)菌符合該新藥的敏感抗菌譜，某臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床、血白細(xì)胞及影像學(xué)符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肺部感染患者，于入組采痰標(biāo)本培養(yǎng)后，僅以輸液、退熱、鎮(zhèn)咳、祛痰等對(duì)癥支持治療，3天后痰培養(yǎng)明確細(xì)菌學(xué)結(jié)果后決定是否再次入組，并隨機(jī)選用試驗(yàn)藥或?qū)φ账?，?xì)菌學(xué)結(jié)果不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者，另選抗生素治療。在抗生素已廣泛應(yīng)用的今天，這種人體試驗(yàn)設(shè)計(jì)如同動(dòng)物試驗(yàn)，必須嚴(yán)厲禁止。10March2023pumch10案例2一種治療心力衰竭的基因工程產(chǎn)品（靜脈注射劑），進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，需使用漂浮導(dǎo)管插管監(jiān)測(cè)幾種血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，以客觀評(píng)價(jià)其主要療效。某臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的心衰患者，先行有關(guān)的開胸心臟手術(shù)，同時(shí)插漂浮導(dǎo)管監(jiān)測(cè)，于術(shù)后立即給予上述試驗(yàn)藥或?qū)φ账?，并完成治療方案。案?一種預(yù)防術(shù)后腸粘連的藥物，適應(yīng)證為擇期經(jīng)腹腔鏡切除的婦科良性腫瘤，手術(shù)結(jié)束時(shí)腹腔給藥。評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后9周再次經(jīng)腹腔鏡觀察有否腸粘連及程度。10March2023pumch1110March2023pumch12四、執(zhí)行“知情同意”中存在的問題（一）試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕；陽性對(duì)照藥的風(fēng)險(xiǎn)被遺漏或過于簡(jiǎn)單陰性對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，不明確告知可能進(jìn)入安慰劑組，不解釋什么是安慰劑受試者未被告之除試驗(yàn)藥或?qū)φ账幫獾钠渌行е委煼椒?0March2023pumch13執(zhí)行“知情同意”中存在的問題（二）試驗(yàn)過程不具體，如未告之取血的頻度和總量、訪視的次數(shù)和間隔受試者“無需任何理由，可隨時(shí)退出試驗(yàn)”及“不會(huì)受到歧視和報(bào)復(fù)”的條文遺漏或強(qiáng)調(diào)不夠“補(bǔ)償”原則有意回避或含糊其詞中國(guó)GCP第十四條（五）如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償。10March2023pumch14執(zhí)行“知情同意”中存在的問題（三）各單位間對(duì)GCP的理解尚不一致，執(zhí)行保護(hù)受試者權(quán)益的尺度存在差異簽署知情同意書的方式尚不規(guī)范受試者未閱讀或未仔細(xì)閱讀受試者不提問或很少提問少數(shù)專業(yè)組研究者代受試者簽署知情同意書10March2023pumch15五、倫理委員會(huì)存在問題（一）未按照“指導(dǎo)原則”進(jìn)行組建，醫(yī)院倫理委員會(huì)大多由醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)任命組成，但支持工作及提供條件尚未到位。部分單位EC成員中缺乏幾位真正掌握GCP又具較高學(xué)術(shù)水平的專家。10March2023pumch16倫理委員會(huì)存在問題（二）1.跟蹤檢查管理缺如或不足大多僅限于發(fā)生嚴(yán)重不良事件顯著時(shí)再次審核年度審核極少試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估從未執(zhí)行2.倫理審查文件未單獨(dú)存檔保存，幾乎均合并在機(jī)構(gòu)檔案中究竟要否單獨(dú)存檔保存，尚有爭(zhēng)議。10March2023pumch17倫理委員會(huì)存在問題（三）3.